Jeszcze przed wybuchem I wojny światowej Oswald Balzer przygotował projekt akademizacji Towarzystwa dla Popierania Nauki Polskiej, którego był prezesem. Działania w tym kierunku umożliwiły fundusze przekazywane stopniowo przez Bolesława Orzechowicza (500 tys. koron w 1914, 24 tys. USD oraz akcje warte 14 tys. zł w 1926 roku). Mimo trudnych, nadal frontowych zagrożeń Lwowa, Towarzystwo podjęło 8 października 1919 roku decyzję o przebudowie. Projekt statutu przygotował Balzer. W czasie ostatniego Walnego Zgromadzenia TPNP, 20 maja 1920 roku, uchwalono statut formalnie nowej organizacji. Pierwszymi członkami-założycielami Towarzystwa Naukowego we Lwowie byli zamieszkali w tym mieście członkowie PAU. Statutowo podzielono członków TN na czynnych (miejscowych i zamiejscowych) oraz przybranych. W imię akademizacji wprowadzono cenzus dorobku naukowego oraz wydziałowy numerus clausus (po 20 członków czynnych miejscowych, z tym że w Wydziale III – 30). W pierwszym składzie znalazło się zaledwie 26 członków, będących równolegle członkami PAU. W wyniku wyborów doszło 103 członków. Już w roku 1923 liczba członków wynosiła 230. O stabilizacji stanu personalnego świadczyły następne lata. W roku 1931 było ogółem 249 członków, w tym w wydziałach: I – 69, II – 72, a w III – 108. W roku 1938 było już 284 członków. Stabilny był też skład zarządu: do śmierci (11 I 1933) funkcje prezesa sprawował Balzer, a po nim – Franciszek Bujak. Przez cały okres międzywojenny sekretarzem generalnym był Przemysław Dąbkowski.

Zarząd wykonywał zadania bieżące, a najwyższą władzę, realizowaną – jak w każdym towarzystwie – dorocznie w formie posiedzeń, sprawowało Walne Zgromadzenie. Powołano wydziały: Filologiczny, Historyczno-Filozoficzny oraz Matematyczno-Przyrodniczy. Ich układ i zakres dyscyplin świadczył o dominacji humanistyki i nauk ścisłych, co kontrastowało z aspiracjami profesury Politechniki Lwowskiej. Jej reprezentanci widoczni byli natomiast w sferze życia państwowego (premierzy i prezydent). Towarzystwo żyło w pełnej symbiozie z Uniwersytetem Jana Kazimierza. Obok wydziałów powołano w Towarzystwie sekcje: Historii Sztuki i Kultury (1921) oraz Historii Społeczno-Gospodarczej (1935). Towarzystwo nie dopracowało się powołania zakładów badawczych, ponieważ ich rolę spełniały lwowskie instytucje nauki: uczelnie, biblioteki, muzea, archiwa oraz Ossolineum. Jedną z przyczyn subsydiarnej pozycji Towarzystwa był brak własnej siedziby. Do 1926 roku działało w gmachu Ossolineum, następnie w budynku Archiwum Historycznego miasta Lwowa, a od 1935 roku – w gmachu UJK.

Towarzystwo aktywnie współtworzyło społeczną politykę naukową, z zasady wspierając stanowisko PAU. Gdy TNW podjęło próbę przekształcenia się w „drugą Akademię” (obok PAU), Walne Zgromadzenie TN we Lwowie podjęło uchwałę (13 XI 1930) krytykującą tę inicjatywę, co obszernie argumentowano. Efektem współdziałania Towarzystwa z PAU było powołanie Komitetu Porozumiewawczego Towarzystw Akademickich, do którego doproszono TNW i ANT. Statut Komitetu przyjęto na posiedzeniu 5 maja 1931 roku. Władze TN we Lwowie – Oswald Balzer i wiceprezes Władysław Abraham – nie optowali za rozbudową działań Komitetu, upatrując w nim jedynie forum łagodzenia konfliktów oraz tonowania stołecznych ambicji TNW. Podjęły też próbę usunięcia z Komitetu ANT – bezskuteczną. Wobec projektu nowej ustawy o szkołach akademickich Zarząd TN we Lwowie „zgłosił pełny akces tegoż Towarzystwa do deklaracji Walnego Zgromadzenia Polskiej Akademii Umiejętności” (15 XII 1932).

Najbardziej znaczącą dla Lwowa inicjatywą było uroczyste posiedzenie Towarzystwa, 10 marca 1936 roku, tytułowane O program pracy naukowej i oświatowo-kulturalnej Lwowa i województw południowo-wschodnich Rzeczypospolitej . Odbyło się z inicjatywy ministra WRiOP, Wojciecha Świętosławskiego, członka czynnego TN we Lwowie (i innych towarzystw ogólnych). Odczyt ministra transmitowało Polskie Radio, ukazała się też broszura z przemówieniami i fotoportretem ministra. Odwoływał się w odczycie do „polskiej racji stanu”, przeciwny był „demobilizacji duchowej ogółu narodu”. W odpowiedzi Stanisław Łempicki przyznawał, iż pojawił się we Lwowie „stan pewnej niedbałości kulturalnej, łatwizny życiowej”, jednak więcej szkód wywołał powojenny exodus twórców i odbieranie uprawnień lwowskim instytucjom. Łempicki ukazywał nie tylko ogrom dokonań naukowych, ale i potrzeby lwowskiej nauki i kultury.

Towarzystwo Naukowe we Lwowie ukierunkowane było na działalność wydawniczą. Poprzedzały druk referaty wygłaszane na posiedzeniach. Jak ustalił Wojciech Muszyński (2001), w okresie międzywojennym referowano ogółem 1103 prace, skierowane następnie do druku. Uruchomiono 10 wydawnictw ciągłych, w tym „Sprawozdania” oraz wieloseryjne „Archiwum”. Towarzystwo kontynuowało dorobek swego poprzednika (TPNP) – „Studia nad Historią Prawa Polskiego” oraz „Zabytki Dziejowe” i „Zabytki Piśmiennictwa Polskiego”. Na wydawnictwa przeznaczano większość pozyskanych subwencji (1925 – 22 tys. zł, 1928/1929 – 44 tys. zł, 1931 – tylko 14 392 zł). W latach kryzysu gospodarczego pojawiła się – jak pisał Tadeusz Mańkowski (1934) – „lacrimae rerum (…) dwukrotna dewaluacja funduszów Towarzystwa”. Pierwszą była dewaluacja funduszu w koronach pozostałego po TPNP, drugą – kapitału powojennego w markach polskich. Była to konsekwencja sensownego w stabilnych warunkach zapisu wprowadzanego przez ofiarodawców, którzy oczekiwali zachowania w całości przekazywanych kapitałów przy gospodarowaniu jedynie ich oprocentowaniem. Ogółem Towarzystwo posiadało 14 takich funduszy. Spadała też wysokość dotacji państwowych, a z budżetu miasta „wygnano” – jak pisał Mańkowski – słowo „nauka”. Subwencja MWRiOP wynosiła w 1929 roku 24 tys. zł, w 1931 – zapowiadano 10 tys. zł, a przekazano jedynie 2,2 tys. zł. Dochody w roku 1931 powiększyły sumy uzyskane ze sprzedaży własnych wydawnictw (2,2 tys. zł), 300 USD przyniósł procent z funduszu Orzechowicza, który osiągnął ówcześnie kwotę 53 tys. USD i ponad 15 tys. zł. Niedobór w bilansie Towarzystwa mimo wszystko istniał – w 1931 roku wynosił 2 tys. zł (dwa razy więcej niż w 1930). Dopiero od 1933 roku dotacje MWRiOP oraz Funduszu Kultury Narodowej przekroczyły poziom 50 tys. zł.

II wojna światowa przerwała bezpowrotnie byt Towarzystwa Naukowego we Lwowie. ☐