Odzyskanie przez Polskę niepodległości przyniosło zalegalizowanie dotychczasowej roli akademii – „duchowej spójni narodu” (formuła Józefa Majera). Odzwierciedlała to nowa (1919) nazwa: Polska Akademia Umiejętności, protektorat prezydenta RP, wsparcie ze skarbu państwa, prawo reprezentowania nauki polskiej w kraju i za granicą. Nowy statut (1927) wprowadził określenie PAU jako „instytucji narodowej użyteczności publicznej”. Członków czynnych dzielono na krajowych i zagranicznych (numerus clausus – po 27 w każdym wydziale), podobnie podzielono członków korespondentów (numerus clausus – po 36 krajowych w każdym wydziale i po 14 zagranicznych). W roku 1930 utworzono Wydział Lekarski, do którego inkorporowano członków Akademii Nauk Lekarskich, powołanej w 1920 roku w Warszawie.

Walne zgromadzenie uchwalało budżet, zatwierdzało zamknięcia rachunkowe, rozporządzało majątkiem, dokonywało wyboru członków oraz władz. Zbierało się w marcu i czerwcu, w tym drugim terminie także publicznie – w celu sprawozdawczym. Skład zarządu rozbudowano do 20 osób, jeden z wiceprezesów zamieszkiwał w Warszawie, a drugi delegat we Lwowie. Zarząd miał w gestii sprawy naukowe i administracyjne. Na bieżąco działał sekretarz generalny. Prezes reprezentował akademię. Po Majerze byli nimi kolejno: Stanisław Tarnowski, Kazimierz Morawski, Jan Michał Rozwadowski, Kazimierz Kostanecki, Stanisław Wróblewski i Stanisław Kutrzeba, który prowadził konspiracyjnie prace PAU w czasie okupacji. Trzej ostatni byli uprzednio sekretarzami generalnymi. W początku 1883 roku akademia liczyła 52 członków zwyczajnych czynnych (w tym 7 zagranicznych), 24 członków zwyczajnych korespondentów (w tym 7 zagranicznych) oraz 43 członków nadzwyczajnych (kategoria wygasająca z TNK). W połowie 1914 wchodziło do AU 71 członków zwyczajnych czynnych (w tym 17 zagranicznych), 74 członków zwyczajnych korespondentów oraz 1 członek nadzwyczajny. Gdy wybuchła II wojna światowa PAU liczyła 174 członków czynnych (w tym 73 zagranicznych) oraz 156 członków korespondentów (w tym 37 zagranicznych).

Wydziały odbywały posiedzenia naukowe co miesiąc (z wyłączeniem wakacji), a administracyjne – stosownie do potrzeb. Przy wydziałach działały komisje dyscyplinowe oraz komitety powołane do badań i prac specjalnych. Część komisji i komitetów podlegała bezpośrednio zarządowi, podobnie jak muzea: Archeologiczne i Fizjograficzne, Gabinet Rycin oraz komitety narodowe unii międzynarodowych. Funduszami specjalnymi i fundacjami zajmowały się odrębne komitety.

O pracy PAU informowały „Roczniki” oraz „Sprawozdania z czynności i posiedzeń” (wydziałowych i komisyjnych). Na zagranicę kierowano „Bulletin International”. Wydziały ogłaszały własne „Rozprawy”. Znaczące były publikacje monograficzne, ale rozgłos zdobyły wielotomowe prace zbiorowe: „Encyklopedia polska” (od 1912), „Bibliografia polska” Karola Estreichera (przejęta z TNK), „Polski Słownik Biograficzny” (od 1935), „Atlas historyczny Polski” (od 1904), „Monumenta Poloniae Historica” (przejęta od Augusta Bielowskiego). W roku 1938 wydawnictwa PAU zajęły 848 arkuszy (rok wcześniej – 538).

W akademii funkcjonowała biblioteka przejęta z TNK. W Paryżu podlegała akademii Biblioteka Polska, a w Rzymie – Stacja Naukowa. Biblioteka PAU miała przed II wojną światową zasoby w postaci 138 inkunabułów, 1584 druków rzadkich oraz 196 tys. tomów (druki po 1600 roku). Zbiory Biblioteki Polskiej w Paryżu liczyły ponad 1 tys. archiwaliów i rękopisów, ponad 136 tys. tomów druków, 12 tys. rycin, 2800 map i atlasów, 1700 monet i medali.

PAU opierała działalność na dochodach z zapisanych majątków (w 1938 roku największa darowizna – arcyksięcia Karola Stefana Habsburga, 10 tys. ha – dała dochód w wysokości ponad 2 mln zł), subwencji z budżetu państwa, z funduszy i legatów, z Funduszu Kultury Narodowej i ofiar „wdowiego grosza”. Wydatki roczne PAU sięgały 1 mln zł, lecz w okresie kryzysu gospodarczego spadły o połowę. W korzystnym gospodarczo roku 1929 wydatki administracyjne PAU wyniosły 112 777 zł, na bibliotekę wydano 17 tys. zł, na „Rocznik” i „Sprawozdania” – ponad 11 tys. zł, na wydawnictwa specjalne – 17,5 tys. zł, na Muzeum Archeologiczne – blisko 13 tys. zł, na komisje (Antropologiczną, Etnograficzną i Geograficzną) – po około 7,5 tys. zł, na prace wydziałów – około 327 tys. zł. Na fundusz zapasowy zarządu przekazano blisko 35 tys. zł. Przy tych wydatkach dotacja MWRiOP stanowiła zaledwie 50 tys. zł. (...)