Fragmentami krzywa długo się wznosi, po czym na chwilę opada, by znów wystrzelić, a następnie zapikować, powracając do stanu wyjściowego. Nie zatrzymuje się jednak na długo, kontynuując jeszcze po wielokroć ten rytm: góra-dół, góra-dół… Jednym może to przywodzić na myśl skaczące indeksy giełdowe, inni dojrzą w tym obraz jak z monitora funkcji życiowych na szpitalnym oddziale ratunkowym. A gdyby tak połączyć te dwa światy: matematyki i medycyny?

– Wtedy otrzymamy właśnie tak zobrazowany model matematyczny, który może być pomocny we wdrażaniu optymalnego leczenia – od zademonstrowania efektów swojej pracy zaczyna rozmowę dr inż. Mariusz Bodzioch z Katedry Multimediów i Grafiki Komputerowej na Wydziale Matematyki i Informatyki Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego w Olsztynie.

Wraz z prof. Urszulą Foryś z Zakładu Biomatematyki i Teorii Gier Uniwersytetu Warszawskiego oraz mgr. Piotrem Bajgerem, doktorantem Międzywydziałowych Interdyscyplinarnych Studiów Doktoranckich UW w zakresie nauk matematyczno-przyrodniczych chce stworzyć modele, które opisałyby zjawiska kluczowe z punktu widzenia planowania terapii przeciwnowotworowej. Wobec wielości i różnorodności nowotworów, z jakimi onkolodzy mają dziś do czynienia, a także ogromnej ilości zmiennych decydujących o przebiegu choroby i determinujących powodzenie leczenia, matematyczny model stanowiłby narzędzie istotnie wspomagające intuicję, wiedzę i doświadczenie medyków, którzy dobieraliby terapię odpowiednią dla konkretnych pacjentów.

Nieśmiertelny pacjent

Zadanie jest trudne w dwójnasób, bo oprócz materii trzeba opanować też język. Ten matematyczny nijak się ma do medycznego – i na odwrót – skutkiem czego ich połączenie wymaga nie lada wysiłku.

– Oczekiwanie, że lekarze będą się dokształcali w zakresie bardzo sformalizowanego języka matematyki, trąci naiwnością, dlatego to my, matematycy, musimy się uczyć języka biologii i medycyny, żeby nasze modele były na większą skalę wykorzystywane w tych dziedzinach – nie ma wątpliwości.

Jego zamiarem jest udowodnienie medykom, że im także królowa nauk ma coś do zaoferowania. Mariusz Bodzioch chce odczarować stereotypowe jej postrzeganie jako mało użytecznej, budując modele mocno osadzone w rzeczywistości. Jak przyznaje, jemu samemu dużo przyjemniej prowadzi się badania, które kładą nacisk na efekty i stosowalność. Nie kwestionuje przy tym w żadnym wypadku dorobku teoretyków, którym sam przecież na początku był. Jednak jeszcze w trakcie studiów doktoranckich zainteresował się biomatematyką. Choć pierwsze modele epidemiologiczne czy wzrostu nowotworu pojawiły się już w pierwszej połowie ubiegłego wieku, to dopiero w ostatnich dekadach ta stosunkowo młoda gałąź nauki przeżywa prawdziwy rozkwit.

Spojrzenie na medyczny problem z perspektywy matematycznej wydało się mojemu rozmówcy na tyle kuszące, że bez wahania podjął wyzwanie. Skoro co roku na raka umiera na świecie ponad osiem milionów ludzi, na walkę z tą chorobą przeznacza się kolosalne sumy, i wciąż jesteśmy dalecy od triumfalizmu, dlaczego w sukurs nie mogliby przyjść matematycy z, dajmy na to, równaniami różniczkowymi? Wiążąc funkcję reprezentującą pewną fizyczną wartość z jej zmianami w czasie, pozwalają one na opisanie dynamiki wzrostu nowotworu na poziomie komórkowym, a tym samym poznanie etiologii choroby. Istotna w tym kontekście jest odpowiedź nowotworu na czynniki zewnętrzne. O ile bowiem w onkologii, bazującej wprawdzie na wysoko specjalistycznych technikach diagnostycznych, zasadniczą rolę odgrywa jednak doświadczenie lekarza, o tyle matematyka może dostarczyć metod analizy danych.

– W ten sposób możemy nie tylko weryfikować pewne hipotezy, które są stawiane przez lekarzy, ale również stawiać nowe i wyciągać wnioski z zachowania nowotworu w różnego typu sytuacjach – tłumaczy dr Bodzioch, zwracając przy tym uwagę, że „badany” przez niego wirtualny pacjent pozostaje cały czas nieśmiertelny, można na nim testować dosłownie wszystko, nawet mało wiarygodne scenariusze. Medycy takiego komfortu mogą tylko pozazdrościć, u nich sytuacja jest najczęściej zero-jedynkowa. Tym bardziej dziwi rezerwa, z jaką podchodzą do tego typu narzędzi.

Konkurujące komórki

Pierwszym krokiem w budowaniu modeli jest zrozumienie procesu, który mają opisywać. Bez tego ani rusz. A skoro tak, to trzeba sięgnąć – jak w tym przypadku – do wiedzy z zakresu biologii czy biochemii. Inaczej model stanie się nieprzydatny i nie będzie można z niego wyciągnąć żadnych wiarygodnych wniosków. Aby stał się użyteczny, konieczne jest także określenie, które procesy w głównej mierze odpowiadają za rozwój nowotworu i są kluczowe z punktu widzenia planowanej terapii.

W kolejnym etapie dany proces, jak np. podział komórek, mutacje, dyfuzja, opisuje się za pomocą równań różniczkowych, po czym sprawdza się własności matematyczne tak stworzonego modelu, a więc czy jego konstrukcja, przynajmniej pod względem teoretycznym, jest właściwa. Później następuje to, co najciekawsze – symulacje komputerowe, czyli testowanie funkcjonalności. Przebieg rozwiązań równań opisujących zmiany objętości nowotworu w czasie i wydajności sieci naczyniowej, która ten guz zasila, obrazowane są w postaci krzywych. One pokazują również odpowiedź guza na dostarczone leki lub rodzaj stosowanej terapii. Wreszcie to na nich obserwuje się zachowanie danego modelu na celowo wymuszane sytuacje i włączanie kolejnych czynników terapeutycznych.

Jednym z procesów, które interesują zespół dr. Bodziocha, jest nabywanie lekooporności przez złośliwe komórki. W miarę postępu leczenia wykształcają one u siebie odporność na chemioterapię. Tłumaczy się to charakterystycznym dla komórek nowotworowych szybkim tempem ich namnażania i mutacji. Zdaniem olsztyńskiego matematyka odpowiadać może za to także konkurencja międzykomórkowa. W środowisku o ograniczonych zasobach pokarmowych rywalizacja jest bezkompromisowa. I o ile przed chemioterapią komórki wrażliwe na terapię biorą górę, o tyle później sytuacja się odwraca na korzyść komórek odpornych, ponieważ są one lepiej przystosowane do egzystowania w nowych, nieprzyjaznych warunkach.

– Uwzględnienie tych zależności w naszym układzie modelowym pokazuje, przy jakiej optymalnej dawce i sposobie podania leku w czasie odpowiedź nowotworu na chemioterapeutyk spełni nasze oczekiwania – wyjaśnia badacz, mając na myśli nie tylko zmniejszenie rozmiaru nowotworu, ale również ograniczenie lekooporności, czyli doprowadzenie do sytuacji, w której komórki odporne nie będą dominować nad podatnymi.

Ale to nie wszystko. Docelowo modele, nad którymi pracuje dr Bodzioch, mają za zadanie opisać także skomplikowane zależności obecne w przypadku stosowania terapii łączonych.

Chorzy, u których zdiagnozowano nowotwór, poddawani są obecnie obciążającemu organizm leczeniu, które polega na przyjęciu wysokiej dawki chemioterapii w kilku partiach, między którymi następuje okres odpoczynku. Taka terapia ma za zadanie zabić jak najwięcej złośliwych komórek w jak najkrótszym czasie. Przy okazji można usunąć wszystkie komórki podatne na terapię, a pozostawić te, które zdążą się uodpornić. Z drugiej strony, gdy utrzymuje się dłuższe przerwy w leczeniu, to podczas nich regeneruje się nie tylko organizm, ale i komórki nowotworowe.

Z kolei terapia antyangiogenna polega na powstrzymaniu rozwoju nowych, zasilających nowotwór naczyń krwionośnych, a tym samym pozbawieniu go tlenu i składników odżywczych. Takie „zagłodzenie” guza mogłoby dać jednak dużo bardziej obiecujące wyniki, gdyby połączyć je właśnie z chemioterapią. Wprawdzie terapia antyangiogenna ogranicza liczbę naczyń krwionośnych, przez które do komórek nowotworowych dotrze mniejsza ilość chemioterapeutyków, ale z drugiej strony polepsza jakość tych, które ją przetrwają. Aby to wykorzystać, niezbędne jest odpowiednie dozowanie odpowiednich leków w odpowiedniej kolejności.

– Model, nad którym pracujemy, pomoże ustalić, co to znaczy „odpowiednie” w każdym z tych trzech kryteriów: jakie, ile i w jakiej kolejności – tłumaczy.

Komputer zamiast lekarza?

Modele matematyczne służą właśnie temu, by zidentyfikować przyczyny, które odpowiadają za te wszystkie zależności. W dotychczasowych badaniach prowadzonych przez mojego rozmówcę pokazano wpływ konkurencji komórek na powstawanie lekooporności oraz udowodniono, że efektowi temu przeciwdziałają mniejsze, za to podawane częściej dawki chemioterapii, co zwiększa efektywność stosowanego leczenia.

– Dla mnie, matematyka, największym zaskoczeniem w tym wszystkim jest złożoność procesów, które rządzą nowotworami. Okazuje się, że więcej nie zawsze znaczy lepiej. Większa i mocniejsza dawka niekoniecznie musi być tą optymalną – zaznacza.

Przestrzega jednak przed bezkrytycznym podejściem do tworzonego przez siebie narzędzia. Uważa, że przekazanie zbyt dużej władzy komputerom, co pokazała choćby niedawna katastrofa etiopskiego Boeinga, może być bardzo groźne. Jako matematyk zafascynowany pojawiającymi się co chwila nowymi możliwościami w wykorzystaniu algorytmów do codziennego życia, nie wyobraża sobie, by to bezduszna maszyna decydowała o leczeniu pacjenta.

– Nasz model nie powie, czy tego pacjenta leczyć tak, a tego – inaczej. On wskaże te rozwiązania, które wydają się optymalne w danych warunkach. Decydować nadal będzie lekarz – wyjaśnia dr Bodzioch.

Finansowanie jego grantu ze środków Narodowego Centrum Nauki wskazywałoby na podstawowy charakter badań. I choć w rzeczywistości tak jest, to trudno nie dostrzec w nim aplikacyjnego potencjału. To zresztą stanowiło nie lada problem przy ubieganiu się o pieniądze. Dla projektu biomatematycznego nie było… odpowiedniego panelu. Ostatecznie po wielu bojach udało się zdobyć finansowanie. Dwuletni grant kończy się po wakacjach, ale z wdrożeniem modelu sprawa nie będzie taka łatwa. Wydaje się, że zbudowanie go, zbadanie jego własności, dokonanie symulacji czy walidacja było niewinną igraszką w porównaniu z przekonaniem lekarzy do jego użyteczności. Na razie podchodzą oni do tego typu narzędzia ze sporą rezerwą, nie odnajdując w nim pomocy szczególnie przydatnej w praktyce. Kwestia wdrożenia, mimo że to etap końcowy, staje się więc problematyczna. Dopiero pokonanie tej przeszkody umożliwi dostosowanie modelu do warunków klinicznych.

– Jestem przekonany, że z czasem myślenie matematyczne w medycynie czy biologii będzie standardem i nauki te staną się sobie bliższe. Podobnie jak w fizyce, gdzie bez przerwy posiłkujemy się matematyką. W końcu trudno sobie wyobrazić, jak inaczej można odpowiedzieć na pytania o istnienie życia, niż przez odwoływanie się do niej – puentuje badacz z Olsztyna. ?