Tworzą tkanki nabłonka, budują mięśnie, przekazują impulsy nerwowe, służą do rozmnażania… Ludzkie ciało zbudowane jest z ponad dwustu typów komórek, które wykonują różne funkcje, mimo że zawierają identyczne DNA. Jak to możliwe? Wynika to z innego sposobu wykorzystania przez nie tej samej informacji genetycznej. Do tego jednak, by komórki o jednakowym genotypie wykazywały odmienny fenotyp, niezbędne są odpowiednie mechanizmy, które sterowałyby tym procesem. Dopóki działają, możemy się cieszyć zdrowiem, ale jakiekolwiek zakłócenie w ich funkcjonowaniu zwiastuje nieuchronnie zmiany chorobowe.

– Zapobiec im może szczegółowe poznanie tych mechanizmów, co w przypadku ich zakłócenia pozwoliłoby na przywrócenie stanu, jaki występuje w prawidłowo funkcjonującej komórce – tłumaczy istotę epigenetyki klinicznej prof. Tomasz K. Wojdacz.

Jak żyjemy, co jemy…

„Epi” oznacza „poza czymś”, „w dodatku”, i jak ulał pasuje do nauki zrodzonej wtedy, gdy jeszcze wszystko tłumaczono mutacjami genowymi. Wprawdzie terminu tego jako pierwszy użył jeszcze pod koniec lat trzydziestych Conrad H. Waddington, ale musiało minąć ładnych parę dekad, by epigenetyka wkroczyła na dobre na scenę naukową. Okazało się, że zmiany ekspresji genów, które nie są związane z modyfikacjami sekwencji DNA, takimi jak mutacje, też mają wpływ i to nie tylko na podatność na choroby, ale także na nasze zachowanie czy postrzeganie świata. W wielu ośrodkach temat z miejsca stał się sexy, a nowa dziedzina porwała naukowców szukających bardziej ekscytujących wyzwań. Stało się bowiem jasne, że choć wszystko ma swój początek w DNA, to zakodowana tam informacja może być modulowana przez środowisko. I to na niezliczone sposoby: przez urazy mechaniczne, w wyniku zażywania lekarstw czy nawet życie w mieście, a nie na wsi. To, jak się odżywiamy i jaki prowadzimy tryb życia, również nie pozostaje bez znaczenia przy odkodowaniu informacji umieszczonej w genie i przepisaniu jej na RNA lub białko – determinuje to stan naszego zdrowia. Czynniki środowiskowe modulują ekspresję, oddziałując na mechanizmy epigenetyczne, które włączają i wyłączają geny. Z jednej strony proces ten pomaga redukować skutki niekorzystnych czynników zewnętrznych, ale z drugiej może prowadzić do deregulacji funkcji komórek, a w konsekwencji – chorób. Epigenetyka kliniczna bada, w jaki sposób się to odbywa.

– Proces chorobowy rzadko zaczyna się dlatego, że z dnia na dzień w jednej z komórek w naszym ciele zmieniło się DNA. Tym zapalnikiem najczęściej jest coś innego i próbujemy identyfikować te mechanizmy – wyjaśnia prof. Wojdacz i dodaje, że jest ich wiele, ale jego domeną jest metylacja DNA, która odpowiada za wiele procesów związanych z rozwojem organizmów, w szczególności za wytworzenie i utrzymywanie odpowiedniej specyfikacji i różnorodności tkankowej. Obecność metylacji DNA kodującego gen powoduje jego dezaktywację.

Wspomina, że gdy trafił na uniwersytet w duńskim Aarhus, tamtejsi badacze już intensywnie pracowali nad wykrywaniem zmian metylacji genów, które mogłyby inicjować proces nowotworowy. W mig zrozumiał, że to właśnie będzie przyszłość medycyny. Nie pomylił się wcale, bo już dwa lata temu wartość rynku badań naukowych związanych z epigenetyką wyceniano na ponad pięć bilionów dolarów, a z każdym kolejnym rokiem ma ona rosnąć o jedną piątą. Dziś o jej znaczeniu w naukowym świecie się nie dyskutuje, a pytania dotyczą tego, w jaki sposób ją interpretować i używać w leczeniu chorób.

Zafałszowana „awaria”

Ale kiedy mój rozmówca wkraczał piętnaście lat temu na ścieżkę kariery naukowej, od duńskich badaczy, pod których mentorską pieczę trafił, zaraził się nie tylko fascynacją nową dziedziną, ale też i frustracją wynikającą z braku odpowiednich metod pozwalających stwierdzić, czy dany gen jest przez mechanizmy epigenetyczne wyciszany, czy aktywowany. Najlepiej pokazał to projekt, w którym mój rozmówca przebadał prawie dwieście pacjentek z rakiem piersi, nie wykrywając przy tym żadnej mutacji w genie. Uznał, że regulujące go mechanizmy epigenetyczne prawdopodobnie „uległy awarii”. Metodologia, którą wtedy dysponowano, nie pozwalała bowiem wykryć żadnych zmian epigenetycznych w komórkach nowotworu.

– Kluczem do rozwiązania zagadki był techniczny problem, który wszyscy znali, ale nikt nie wiedział, jak mu zaradzić. Chodziło o to, że technika, której używaliśmy, nie miała dostatecznie dużej czułości i przez to wykrycie zmian było niemożliwe. Wpadłem na pomysł, jak to obejść i zmodyfikować metodę. Miałem rację. W ubiegłym roku test epigenetyczny oparty na mojej metodzie wprowadziliśmy do klinik w Anglii i mam nadzieję, że wkrótce wejdzie on do użytku także w innych krajach – mówi prof. Wojdacz.

Dziś pracuje nad tym, by stosować ją również do wczesnego wykrywania np. raka płuc. Z uwagi na bezobjawową przez długi czas specyfikę tej choroby pacjenci diagnozowani są najczęściej w nieoperacyjnym już stadium. Leczenie nie przynosi wówczas skutku, a przeżywalność dochodzi do ledwie 5%. Gdyby rozpoznanie udało się postawić wcześniej, jak ocenia mój rozmówca, większość chorych wróciłaby do zdrowia. Problem w tym, że w tej fazie nie da się wykryć raka standardowymi metodami. Swój wysoko czuły test zaprojektował jednak tak, że już z niewielkiej próbki krwi bądź śliny jest to możliwe. Naukowiec nie zasypia gruszek w popiele i pracuje nad wykrywaniem kolejnych nowotworów: pęcherza i trzustki, w przypadku których efektywność chirurgicznej interwencji niepomiernie by wzrosła wraz z wcześnie postawioną diagnozą. W spektrum jego zainteresowań są także zaburzenia psychiczne, choroby sercowo-naczyniowe i zespoły metaboliczne, których główną przyczyną również jest zakłócenie mechanizmów epigenetycznych.

Z ziemi duńskiej

Pytany o zalety nowego podejścia do procesu chorobowego bez wahania podkreśla, że o ile zmiany genetyczne, np. mutacje, są nieodwracalne, o tyle efektywne włączenie genu, który został epigenetycznie wyciszony, jest możliwe. Nic zatem dziwnego, że czołowe firmy farmaceutyczne uwzględniają epigenetykę w swoich programach badawczych, widząc w niej potencjał diagnostyczny i leczniczy.

– Badanie mechanizmów epigenetycznych nie jest dziś trudne i wydaje się, że stosunkowo łatwo można je modulować farmaceutykami. Ale to tylko jeden z walorów nowej dziedziny nauki. Kolejnym jest to, że zmiany epigenetyczne można znaleźć we wciąż normalnie funkcjonujących komórkach na długo przed transformacją nowotworową, co z kolei da się wykorzystać do oceny ryzyka choroby – przyznaje prof. Wojdacz, który przez ostatnie trzy lata związany był z Aarhus Institute of Advanced Studies w Danii.

Wcześniej pracował w Peter MacCallum Cancer Institute w australijskim Melbourne, Instytucie Biomedycyny Uniwersytetu w Aarhus, w The Lundbeck Foundation Centre for Interventional Research in Radiation Oncology w Danii, Instytucie Patologii Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus, Instytucie Medycyny Środowiskowej Karolinska Institute w Szwecji, Cancer Genomics Group Uniwersytetu w Southampton. Z początkiem roku w ramach „Polskich Powrotów” przyjechał do Szczecina, by stworzyć tam laboratorium epigenetyki klinicznej. Miejsce nie jest przypadkowe – pod okiem prof. Jana Lubińskiego Pomorski Uniwersytet Medyczny stał się jednym z wiodących ośrodków genetyki klinicznej w Polsce.

Projekt finansowany przez Narodową Agencję Wymiany Międzynarodowej potrwa cztery lata i będzie dotyczył nie tylko raka piersi, który w naszym kraju stanowi 20% przypadków, z czego tylko niespełna jeden na dziesięć ma źródło w predyspozycjach genetycznych, ale także szpiczaka mnogiego odpowiadającego już za 10% nowotworów hematologicznych.

Współpraca z profesorami Janem Lubińskim i Bogusławem Machalińskim ma zaowocować stworzeniem silnej grupy badawczej. Prof. Wojdacz szuka właśnie ludzi otwartych na nowe pomysły, samodzielnie myślących, potrafiących przekonywać go – a jest dość uparty – że nie ma racji.

– Istotne dla mnie jest nawiązanie współpracy z ośrodkami zagranicznymi, bo podobnie jak w Danii nie da się efektywnie robić nauki tylko w Polsce – zaznacza i nie poprzestaje na jednym celu, już myśli o kolejnych: być może o rozwinięciu projektu w całą sieć podobnych ośrodków.

Podkreśla, że warunkiem skuteczności badań laboratorium zajmującego się epigenetyką kliniczną jest nie tylko ścisła współpraca ekspertów w dziedzinie biologii molekularnej i klinicystów, ale także dostęp do pacjentów poddawanych leczeniu. W Szczecinie doświadczył pierwszy raz w swojej karierze iście zawrotnego tempa – od pierwszych rozmów z zespołem neurochirurgów do biobankowania tkanek pacjentów minęły raptem dwa miesiące. Nie kryje, że eksperymenty przez niego prowadzone są wyjątkowo drogie, ale tylko przy takiej ich skali jest szansa, że zebrane dane statystyczne będą miarodajne, a wyniki pozwolą myśleć o potencjale aplikacyjnym. Jego zdaniem i lekarze, i naukowcy, i biznes farmaceutyczny już zrozumieli, że epigenetyka, jeśli nawet nie zrewolucjonizuje nauki, to przynajmniej doprowadzi do zmian w klinicznym zarządzaniu chorobami. Z korzyścią dla pacjentów.