Intuicja podpowiadała, że tym razem to się raczej nie uda. Niejednoznaczne wyniki wstępnych testów tylko podsycały obawy. Prof. Jacek Radwan, którego złe przeczucie nie odstępowało na krok, zdawał sobie sprawę, że spektakularne „złapanie ewolucji za ogon”, jak określono w mediach jego poprzednie osiągnięcie, nie zdarza się co dzień. W końcu nie każda hipoteza musi się dać eksperymentalnie obronić. Wtedy, przed rokiem, jego zespół po raz pierwszy potwierdził ponad wszelką wątpliwość przewagę, jaką w ewolucyjnym wyścigu z organizmami patogennymi zyskują żywiciele – posiadacze rzadkich alleli genów odporności. Teorię mówiącą o tym, że obecny, ale rzadki w populacji allel zyskuje przewagę i się utrwala, wymyślono już z górą cztery dekady temu, ale dotąd nikt nie wpadł na pomysł, jak ją zweryfikować. W Pracowni Biologii Ewolucyjnej na Uniwersytecie im. Adama Mickiewicza w Poznaniu dokonano tego, badając geny głównego kompleksu zgodności tkankowej MHC (z ang. major histocompatibility complex ). To one stoją za odrzucaniem przeszczepów, choć, rzecz jasna, nie po to wyewoluowały. Ich głównym zadaniem jest odróżnianie komórek organizmów patogennych od własnych. Geny te charakteryzuje silna polimorficzność, co oznacza, że w populacji dostępnych jest czasem aż kilkaset alleli. To o tyle nietypowe, że zwykle dobór naturalny selekcjonuje jeden najlepszy. Dlaczego więc tych genów mamy aż tyle? Przypuszcza się, że to z uwagi na szybką ewolucję patogenów. Mechanizm MHC, trochę jak Czerwona Królowa z Alicji po drugiej stronie lustra , nie może stać w miejscu i dać się wyprzedzić w tym „wyścigu zbrojeń”. Mianem książkowej bohaterki nawet nazwano tę teorię. – Wykazaliśmy, że nowe warianty genów zgodności tkankowej rzeczywiście zwiększają odporność na pasożyty występujące w populacjach naturalnych – przypomina naukowiec.

Egzotyczne gupiki

Białka MHC wiążą, a następnie na zewnątrz komórek demonstrują zarówno swoje, jak i patogenne białka układowi immunologicznemu. Limfocyty T, za pomocą receptorów TCR, swoistych „czujników” systemu, wykrywają, do kogo prezentowane białka należą. Bakterie, wirusy czy mutacje, żeby nie dać się rozpoznać, często dopuszczają się oszustwa i zmieniają swoje białka tak, aby nie mogły być one wychwycone. Dzięki temu nie są widoczne dla limfocytów i mogą atakować organizm gospodarza. W ten sposób ulegamy infekcjom i zapadamy na różnego rodzaju choroby. Ponieważ patogeny najszybciej powinny wykształcić zdolność unikania często napotykanych białek MHC, przewaga jest po stronie nowych i rzadkich mutacji MHC. – Mutacja w genach MHC, dzięki której kodowane przez nie białka będą mogły skutecznie zaalarmować limfocyty T, że mają do czynienia z ciałem obcym, powinna być faworyzowana – wyjaśnia prof. Radwan. Działanie tego systemu sprawdzał na znanych doskonale wszystkim akwarystom… gupikach. Biorące udział w eksperymencie pochodziły z dwóch wysp: Trynidadu i Tobago. Od kilkudziesięciu tysięcy lat nie miały ze sobą kontaktu, a każdej z tych populacji „towarzyszyły” pasożyty – przywry z rodzaju Gyrodactylus , które również ewoluowały i „zbroiły się” przeciw swoim gospodarzom. Nader oryginalne badania na gupikach pokazały, że infekcje były o prawie 40% mniej intensywne w przypadku, kiedy gupiki miały genotyp z innej wyspy niż przywry. – Nakryliśmy ewolucję na gorącym uczynku, tzn. jako pierwsi zobaczyliśmy, że rzadkie warianty MHC rzeczywiście dają przewagę. Przetestowaliśmy teorię, którą w latach siedemdziesiątych ukuł sir Walter Bodmer. Miałem ogromną satysfakcję, kiedy dostałem od niego list z gratulacjami. A ponieważ to były gupiki, można powiedzieć, że złapaliśmy ewolucję za ogon – śmieje się uczony. I właśnie powodzenie tego eksperymentu skłoniło go do pójścia za ciosem i poszukania odpowiedzi na pytanie: skąd się biorą dziury w systemie odpornościowym. Badacze od lat się zastanawiali, dlaczego zwierzęta nie mają w genomach większej liczby loci kodujących zróżnicowane białka MHC. Skoro czasem organizmom patogennym udaje się uniknąć wyłapania przez MHC, co powoduje, że stają się niewidoczne dla limfocytów, to jeśli genów MHC byłoby więcej, wówczas żaden patogen już by się nie prześlizgnął i mniej byśmy chorowali. Nic z tego. Na drodze tej atrakcyjnej propozycji staje kompromis ewolucyjny. Żeby układ się nie mylił, czyli na przykład atakował jedynie komórki zainfekowane wirusami, a nie zdrowe, musi się tego nauczyć. Limfocyty T, zanim wejdą na pole bitwy, uczą się rozróżniania fragmentów własnych białek, prezentowanych przez molekuły MHC, od antygenów pochodzących od patogenów. Na tym etapie część z nich, by później nie wszczynać fałszywego alarmu, jest usuwana z organizmu. A to, ile receptorów zbyt silnie reaguje z fragmentami własnych białek, zależy właśnie od liczby wariantów genów MHC. Im bardziej ich liczba rośnie, tym więcej limfocytów T może wywoływać zbyt silną reakcję organizmu przeciw własnym białkom. – Hipoteza optymalności mówi, że mamy tyle białek MHC, ile trzeba, by zapewnić odpowiedź odpornościową organizmu. Trudno było to zweryfikować, bo nie sposób opisać całego repertuaru TCR przy setkach tysięcy wariantów u gryzoni czy milionach u człowieka – tłumaczy prof. Jacek Radwan, dodając, że sekwencjonowanie nowej generacji umożliwiło jednoczesną analizę miliardów wariantów w trwającym do kilkudziesięciu godzin cyklu. Tak zrodził się pomysł na sprawdzenie kolejnej hipotezy sprzed dekad.

Luki w repertuarze

Ewolucyjną zagadkę miały przed poznańskimi biologami odsłonić nornice – gryzonie, w genomie których ulega ekspresji spora liczba genów MHC. I choć intuicja tym razem nie była sprzymierzeńcem badaczy, to jednoznacznie dowiedziono, że w przypadku genów MHC klasy I, które odpowiadają za wyłapywanie fragmentów białek patogenów wewnątrzkomórkowych, rzeczywiście występuje przewidywana negatywna zależność między ich liczbą a repertuarem receptorów na limfocytach T. Dla genów klasy II tak jednak nie jest, co może sugerować, że inaczej sobie one radzą z autoreaktywnością. Otwiera to pole do kolejnych prób i pokazuje jednocześnie, że biologia ewolucyjna nie jest, wbrew pozorom, zamkniętą księgą, lecz dynamicznie rozwijającą się dziedziną nauki. – Dzięki sekwencjonowaniu DNA możemy odczytywać historię ewolucyjną nawet wtedy, gdy brakuje materiału kopalnego. Genomika ewolucyjna pozwala na przykład badać, które geny w danej grupie pasożytów uległy ekspansji i gdzie nastąpiły podstawienia będące prawdopodobnie adaptacjami do atakowania gospodarza – objaśnia naukowiec z UAM, który ewolucję podgląda też w czasie rzeczywistym. W laboratorium na Morasku bada roztocza, których cykl życiowy trwa ledwie dwa tygodnie, więc w ciągu roku czy dwóch można mieć kilkadziesiąt pokoleń. A jak przekłada się to na człowieka? Z tym pytaniem mój rozmówca spotyka się co rusz. Pomysł, by dla uniknięcia chorób powodowanych przez patogeny sięgnąć, zamiast szczepionek, po modyfikację genomu polegającą na dodaniu paru wariantów genów MHC, tak by pokrywały one cały zakres możliwych mutacji wirusa, wydaje się wielce kuszący. Prof. Radwan pozbawia jednak złudzeń: tego typu inżynieria genetyczna, co pokazały badania, skutkowałaby negatywnym wpływem na naszą odporność. Im bowiem więcej w organizmie genów MHC, tym mniejszy repertuar receptorów na limfocytach T. Luki w repertuarze tych receptorów są zresztą jedną z przyczyn częstych chorób w starszym wieku. – Wedle zasady „coś za coś”. Nie możemy mieć organizmu doskonałego. Oczywiście, demon Darwinowski, który ma nieskończoną długość życia i produkuje nieskończoną liczbę potomstwa, zawsze wygrywa, tyle że… nie istnieje. A teoria kompromisów wiele w ewolucji wyjaśnia. Starzenie się wynika z tego, że dobór naturalny optymalizuje nasz całożyciowy sukces rozrodczy. Dawniej rzadko się dożywało czterdziestki, więc wszystkie mutacje, które pozwalały osiągnąć zdrowie w młodym wieku, były faworyzowane, nawet jeżeli w starszym wieku miały negatywne skutki dla zdrowia – dodaje. Swoje badania zaczynał od doboru płciowego. Właśnie wtedy, gdy rozpatrywał kwestie jelenich poroży czy długich pawich ogonów, które pozwalają samcom wzbudzić zachwyt samic, a jednocześnie świadczą o wigorze i zdrowiu osobników, zetknął się z genami głównego kompleksu zgodności tkankowej. Determinując zdrowie, mogą one wpływać na to, ile zasobów samce przeznaczą na te wyjątkowo kosztowne cechy. Temat okazał się na tyle fascynujący, że został równoległym nurtem jego prac, ostatnio nawet dominującym. Postrzega to jako naukowe wyzwanie, dzięki któremu – tak jak dawni odkrywcy – może wkraczać na tereny, na których nikogo wcześniej nie było, gdzie znajduje wiele istotnych i ciekawych odpowiedzi na proste z pozoru pytanie: jak to wszystko działa? Ma nadzieję, że podobnie będzie w jego kolejnym projekcie, w którym zamierza się zająć koewolucją gospodarz-pasożyt na przykładzie Borrelii . To temat na czasie, bo borelioza zbiera ostatnio żniwo, a zmiany klimatu spowodują, że stanie się prawdopodobnie jeszcze większym zagrożeniem dla zdrowia. Okazuje się, że Borrelia potrafi uniknąć tzw. wrodzonej odpowiedzi immunologicznej gospodarza. Kwestię tę badają epidemiolodzy, biomedycy, a dla biologów ewolucyjnych to jeden z nieeksplorowanych obszarów. – Theodosius Dobrzanski, amerykański genetyk populacyjny, powiedział kiedyś, że nic w biologii nie ma sensu, jeżeli nie jest ukazane w świetle ewolucji. Procesów, które są badane bez tej perspektywy, w oderwaniu od tego kontekstu, nie jesteśmy po prostu w stanie do końca zrozumieć. Biologia ewolucyjna może pomóc znaleźć narzędzia, które z problemami typu choroby cywilizacyjne sobie poradzą – kończy prof. Jacek Radwan.