Inicjatorem upamiętnienia rektora Szkoły Głównej w Warszawie Józefa Mianowskiego był Filip Sulimierski. Gdy wyklarował się pomysł fundacji, odbyło się (19 I 1879) zebranie w mieszkaniu Stanisława Kronenberga z udziałem około 60 osób. Do Komitetu Założycielskiego wybrano po jednym profesorze i po dwóch byłych studentów z każdego wydziału byłej Szkoły Głównej. Komitet ukonstytuował się 22 stycznia 1879 roku pod przewodnictwem Jakóba Natansona, dokooptowanego do składu komitetu. Praktykę kooptacji przyjęto na stałe przy kompletowaniu składu Komitetu Kasy. Na posiedzeniu Komitetu Założycielskiego, 8 lutego 1879 roku, wybrano ostatecznie formę organizacyjną kasy pomocowej sugerowaną przez Stanisława Kronenberga, odrzucając konkurencyjne projekty w postaci wydawnictwa „Biblijoteka Mianowskiego” (projekt zgłoszony przez Kazimierza Kaszewskiego) bądź muzeum fizycznego (Stanisław Kramsztyk), muzeum przyrodniczego (Eugeniusz Dziewulski), funduszu nagród za prace naukowe (kilku byłych profesorów Szkoły Głównej).

Środki finansowe były początkowo skromne, niewiele przynosiły składki członków, choć zgłosiła się aż jedna dziesiąta absolwentów Szkoły Głównej (na 754 członków kasy przypadało 245 absolwentów). O gospodarkę finansową dbał jako skarbnik przez 25 lat Karol Deike, dyrektor Banku Handlowego. Radcą kasy był adwokat Ksawery Tatarkiewicz (ojciec Władysława). Stałym kłopotem stała się niesumienność członków kasy, około połowa z nich zapominała o płaceniu corocznych składek. Liczba członków osiągnęła w roku 1886 apogeum (920), by spaść do 674 w 1901 roku. Dopiero w okresie względnej liberalizacji polityki rosyjskiej doszła do 1078 osób (w 1906). Do roku 1896 udzielono 435 pożyczek i zapomóg, w tym: 171 na badania naukowe, 87 na wydawnictwa, 58 na inne cele, a także przyznano 19 nagród. Odmownie rozpatrzono 287 podań. Gdyby za miarę działalności wydawniczej przyjąć liczbę stron wszystkich publikacji, to w roku 1881 było ich 943, w 1891 – 3439, w 1901 – 10 404, a w 1906 – 6502 (za: Jan Piskurewicz, Poznańskie Towarzystwo Przyjaciół Nauk a Kasa imienia Mianowskiego w drugiej połowie XIX i na początku XX w. , w: „Poznańskie Towarzystwo Przyjaciół Nauk a towarzystwa naukowe na ziemiach polskich…”, 2012).

Prezesi komitetu kasy często się zmieniali, po Tytusie Chałubińskim pełnili tę funkcję: Stanisław Kronenberg (od 1886), Ignacy Baranowski (od 1887), Antoni Okolski (od 1893), Henryk Struve (od 1897 i od 1902), Władysław Holewiński (od 1900 i od 1904), Konrad Dobrski (od 1904), Feliks Kucharzewski (od 1915). Do roku 1917 funkcję członka komitetu sprawowało ogółem 60 osób.

Do 1906 roku kasa przydzieliła 464 subwencje na badania na kwotę łączną 164 776 rs oraz 493 subwencje wydawnicze na 387 pozycji wydawniczych (z tego 61 pozycji to tłumaczenia z języków obcych). W tym czasie udzielono 131 zapomóg osobistych na sumę łącznie 25 372 rs oraz 10 nagród z funduszu Jakóba Natansona na łączną kwotę 29 260 rs oraz – z funduszu Zenona Pileckiego – nagrodzono 36 prac 32 autorów na łączną kwotę 13 037 rs, zaś w funduszu Adolfa Pawińskiego – 3 prace na łączną kwotę 1800 rs.

Doszło jednak do przewartościowania polityki subsydiów, uwzględniającego potrzeby kultury narodowej. Uruchomił sprawę artykuł Andrzeja Niemojewskiego Criticosis („Myśl Niepodległa” nr 309, 1915), w którym autor krytycznie ocenił odmowę udzielenia zapomogi Stefanowi Dembemu na wydanie Słownika pisarzy polskich . Argumentem po stronie komitetu kasy było twierdzenie, że sporządzenie bibliografii nie mieści się w nauce. Niemojewski wskazywał jednak, że „Komitet Kasy Pomocy «dla osób pracujących na polu naukowym» składa się z osób niepracujących na polu naukowym i niemających nieraz nawet pojęcia o istnieniu wielu takich pól, co już wystarczyłoby do zaproponowania mu, aby się podał do dymisji i nie prowokował zarzutu, iż drogą kooptacji kierownictwa zagarnął majątek publiczny, by nim szafować wedle widzeń pewnej kliki”. Niemojewski podawał przykłady zasiłków przyznanych na badania pierwotniaków (Henrykowi Raabemu), na studia nad ustrojem dzikości i barbarzyństwa (Ludwikowi Krzywickiemu) czy nad autonomią Alzacji i Lotaryngii (Stanisławowi Posnerowi). Byli to badacze o orientacji lewicowej.

W Sprawozdaniu z Działu Naukowego Biura Kasy Mianowskiego , złożonym 5 czerwca 1920 roku na posiedzeniu Rady Naukowej kasy, stwierdzano: „Tryb postępowania w załatwianiu napływających do Kasy podań o zasiłki był taki, że każde podanie przewodniczący Komitetu skierowywał do jednego z członków Komitetu jako referenta, referent zaś – sam, lub też po porozumieniu się z odpowiednim specjalistą przygotowywał wniosek na następne posiedzenie Komitetu Kasy i decyzja zapadała na zasadzie głosowania”. Od czasu reformy kasy (posiedzenie komitetu z 4 XI 1916) przyjęto zasadę, „aby projekty składane kasie przez petentów rozpatrywane były w świetle inicjatywy własnej Komitetu, wynikającej z uprzedniego rozważania i badania potrzeb nauki naszej (…). Szło więc o zmianę metody działania, o stanowisko czynne, o pracę planową, o zastąpienie «defensywy» – «ofensywą»”. Wzięto pod uwagę także tych, „nieraz najwięcej wartościowych, którzy o pomoc dla siebie nie zwrócą się sami”, a także tych „rozpoczynających pracować naukowo, aby nie zeszli z tej drogi” – w tym studentów.

Dorobek kasy w dziedzinie wydawnictw to – jak stwierdził Karol Lutostański – „1220 tomów o 426 200 stronach druku”. Kasa wspomagała „50 periodyków naukowych, wydzieliła 2262 zapomogi na badania naukowe 962 pracownikom, a 200 zapomóg – 50 towarzystwom naukowym, pracowniom i muzeom; przyznała zgórą 130 nagród; dała około miljona złotych pożyczek; udzieliła 530 stypendjów szkolnych; wydała bezpłatnie bibliotekom oraz instytucjom zgórą 30 000 tomów”. Ułatwieniem było pozyskanie przez kasę własnej drukarni (1930).

We wprowadzeniu do I tomu rocznika „Nauka Polska – Jej, Potrzeby, Organizacja i Rozwój” (1918) podkreślano: „Instytucja prywatna, o charakterze społecznym, jak Kasa ma nadto doniosłe znaczenie wychowawczo-narodowe, budzi ufność we własne siły społeczeństwa, jest bowiem żywym przykładem, co samopomoc zdziałać może i powinna”. ?