W czasach, gdy Śląsk należał do Czech – jeszcze pod berłem Jagiellonów – 20 lipca 1505 roku pojawił się akt erekcyjny wydany przez Władysława Jagiellończyka, powołujący Generale Literarum Gymnasium we Wrocławiu. Zamierzano uruchomić cztery typowe fakultety i łącznie 23 katedry. Obsada katedr leżała w gestii Rady Miasta, biskup wrocławski miał pełnić funkcję kanclerza. Jednak papież Juliusz II odmówił zatwierdzenia tego aktu wobec oporów miejscowego kościoła i interwencji króla Polski, Aleksandra Jagiellończyka, powołującego się na prawa Akademii Krakowskiej (2 XI 1505), w której kształciło się wielu Ślązaków. W roku 1638 uruchomiono na Śląsku rządzonym już przez Habsburgów misję szkolną Societatis Jesu, usytuowaną we Wrocławiu. Po siedmiu latach przybrała formę collegium. Miało ono status wyższy, ale niepełny – po sześciu klasach gimnazjum możliwe było studiowanie przez trzy lata filozofii, następnie zaś teologii. W 1659 r. przeniesiono Collegium do zbudowanego za czasów Zygmunta Starego zamku (równolegle był siedzibą namiestnika Śląska). Jezuici otrzymali zamek na własność 18 kwietnia 1671 r., mimo oporu protestanckiej Rady Miasta. Koszty prowadzenia Collegium, w którym naukę świadczono bezpłatnie według zakonnego „Ratio studiorum” z 1599 r., pokrywano z dochodów majątków ziemskich nabytych przez zakon w latach 1650-1676.

W maju 1695 r. rektor Friedrich Wolff von Lüdinghausen SJ skierował apel do cesarza Leopolda I w sprawie nadania Collegium statusu Akademii o nazwie Leopoldina, co wcześniej już oprotestowała Rada Miasta Wrocławia (2 III 1695). Mimo to cesarz dyplomem z 21 października 1702 r. powołał Generale ac Publicum Studium, Academiam et Universitatem Leopoldinam. Uruchomiono Wydział Filozoficzny (pojęcie artes liberales odnoszono do zajęć w gimnazjum) oraz Wydział Teologiczny. Uniwersytet był fundacją władcy, nie wymagał więc zatwierdzenia za strony papieża. Obowiązywała jednak bulla Sacrae religionis (z 22 X 1552), przyznająca generałowi SJ prawo uznania, który fakultet może nadawać stopnie akademickie. Od cesarza Józefa I otrzymała Leopoldina prawo cenzurowania katolickich pism teologicznych (1711). Własną drukarnię uruchomiono w 1726, aptekę już od 1705 r. W Leopoldinie nauczało 15 profesorów, częste były rotacje personalne. Brakowało wybitnych indywidualności, na co wskazuje Carsten Rabe (Alma Mater Leopoldina. Kolegium i Uniwersytet Jezuicki we Wrocławiu 1638-1811 , 2003, tłum. z jęz. niemieckiego Lidia Wiśniewska). Studiowało równocześnie około tysiąca uczniów i studentów (połowa to gimnazjaliści). Dwie najwyższe klasy gimnazjalne zaliczano do uniwersytetu, co odzwierciedlały wpisy do matrykuły. Wiedeński Urząd Zwierzchni (Oberamt) odrzucił wniosek o uruchomienie fakultetu prawa (1713), mimo to kilku prawników przygotowywało (do 1753) około stu adeptów. Sporadycznie kształcono też medyków. Symbolem czterofakultetowych aspiracji były odpowiednie rzeźby umieszczone na budowanym od 1728 r. nowym gmachu – na wieży matematycznej. Wyróżniała się Aula Leopoldyńska i Oratorium Marianum.

W roku 1755 usamodzielniła się prowincja śląska SJ, co wynikało z wojen austriacko-pruskich. Wojska pruskie zajęły Wrocław (10 VIII 1741), kolejna wojna, zwana siedmioletnią, łączyła się z zamknięciem uczelni (do 1763). Zarówno Habsburgowie, jak i Hohenzollernowie prowadzili umiarkowaną politykę w podzielonym – licząc wiernych po połowie – wyznaniowo Śląsku. Uniwersytet gospodarował majątkami ziemskimi pochodzącymi z fundacji możnych, a także dotacjami, które w czasach Habsburgów sięgały 15 tys. talarów rocznie. Państwo pruskie nie tylko odmówiło dotacji, ale zastosowało 65% podatek gruntowy (obniżony w 1744 r. do 50%). Zakon Jezuitów spłacał ponad 50-tysięczny dług wierzycielom wiedeńskim z tytułu pożyczek na budowę gmachu Leopoldiny. Spośród ogółem 9 tys. studiujących w Leopoldinie, spoza Śląska wywodziła się mniejszość (15%), wśród której byli także przybysze z Królestwa Polskiego.

Kasata Zakonu Jezuitów (brewe Klemensa XIV Dominus ac Redemptor noster (z 21 VII 1773) nie została początkowo zastosowana przez króla Prus Fryderyka Wielkiego. Powołał on na mocy instrukcji (z 26 VIII 1776) Towarzystwo Księży Królewskiego Instytutu Szkolnego, co wiązało się z przeniesieniem zakonników na status księży świeckich. Przestało obowiązywać „Ratio studiorum”. Leopoldina zachowała podległość ministrowi do spraw Śląska i ministrowi sprawiedliwości (a nie berlińskiemu Kolegium ds. Szkół Wyższych, od 1801 – Naczelne Kuratorium Uniwersytetów). Systemem szkół na Śląsku zarządzał dyrektor ulokowany w Leopoldinie. Dobrami pojezuickimi gospodarowała pruska Kamera Wojenno-Dominialna. Od roku 1776 ogół szkół śląskich podporządkowano Komisji Szkolnej, której przewodniczył kurator uniwersytetu. Zmiany programowe uwzględniały dorobek oświecenia, ale nadal szkolnictwo miało charakter wyznaniowy. Znaczną część dochodów instytut szkolny musiał przekazywać na rzecz protestanckich uniwersytetów w Halle, Królewcu i Frankfurcie nad Odrą – pod pretekstem wspierania kosztów studiów prawniczych i lekarskich nieobecnych w Leopoldinie. W 1788 r. przeprowadzono licytację wszystkich dóbr pojezuickich, tworząc z aktywów specjalny fundusz, z którego wspierano także uniwersytety protestanckie. Gdy pozyskano ziemie polskie drogą rozbiorów i utworzono ze Śląska prowincję Prusy Południowe, Leopoldina została uznana za uczelnię właściwą do kształcenia katolickich księży – teologów. W metodach dominowała nadal „bezużyteczna pusta gadanina” (to ówczesna opinia), choć liczbę dysput zredukowano do dwóch w roku. Zlikwidowano też zajęcia teatralne, zniesiono dyktowanie, zmodernizowano podręczniki oraz wprowadzono do wielu wykładów język niemiecki. Studia filozoficzne trwały nadal trzy lata, a teologiczne cztery. „Allgemeines Landrecht” postanawiał (1794): „szkoły i uniwersytety są instytucjami państwowymi”. Pojawił się państwowy ideał wychowawczy. „Nowy regulamin szkolny” (z 26 VII 1800) przekształcał „uprzywilejowaną korporację duchownych” w „opłacanych urzędników państwowych”. Nadal kuratorem uniwersytetu był śląski minister finansów, a do tego wyeliminowano rektora i dziekanów ze składu Dyrekcji Szkół. Od tego czasu profesorami mogły być także osoby świeckie. Pojawiły się „Ustawy dla studiujących” oraz „Plan studiów i wychowania”. Sekularyzacja klasztorów i fundacji kościelnych w Prusach (edykt z 30 X 1810) przyniosła etatyzację zbiorów bibliotecznych, archiwalnych, numizmatycznych oraz dzieł sztuki – przejętych z 35 klasztorów śląskich (tylko 7 zachowało swe zasoby). W 1821 r. nadano status pozauniwersytecki Bibliotece, Archiwum i Muzeum.

Dochody z sekularyzacji pozwoliły na przeniesienie protestanckiego uniwersytetu zwyczajowo nazywanego Viadriną z Frankfurtu nad Odrą do Wrocławia. Viadrina w 1806 r. obchodziła 300-lecie założenia. Połączenie obu uczelni przeprowadzono na mocy rozkazu gabinetowego z 24 kwietnia 1811 r. (szczegóły ustalał „Vereinigungsplan” z 3 VIII 1811). Zajęcia w Uniwersytecie Wrocławskim inaugurowano 19 października 1811 r. Wprowadzając wolności akademickie, odstąpiono od definiowania metod i treści nauczania, wydzielono gimnazjum, przyłączono teatr anatomiczny i klinikę położniczą. Uniwersytet traktowano jako w pełni państwowy i parytetowy w wymiarze wyznaniowym. Statut uniwersytecki z 21 lutego 1816 r. ustalił oficjalną nazwę Königliche Universität zu Breslau – Universitas Litterarum Vratislaviensis. Prace Uniwersytetu nadzorował kurator. Urząd rektora stał się kadencyjny. Powołano wydziały: filozoficzny, medyczny, prawa, teologii ewangelickiej, teologii katolickiej. Zatrudniono 40 profesorów i 3 docentów prywatnych (obsada fakultetu filozoficznego była trzykrotnie liczniejsza od każdego z pozostałych). Stopniowo powołano seminaria, gabinety, kliniki i zbiory muzealne. Liczba studentów była początkowo niewielka (219), jednak w 1827 r. było ich już około tysiąca. W kolejnych latach liczba ta ustabilizowała się (ponad 700). Między protestantami a katolikami przestrzegano parytetu nie tylko na wydziałach teologii, ale w podwójnej obsadzie katedr filozofii (od 1853 r. także historii). Trzecim wyznaniem reprezentowanym na uniwersytecie było wyznanie mojżeszowe. Do 1861 r. immatrykułowano 917 studentów tego wyznania, przy 6712 protestantach i 6433 katolikach. Ze Śląska wywodziło się 75% studentów, z Poznańskiego i Prus Zachodnich 3-5%. Do końca XIX w. Polacy stanowili blisko 10% studentów.

Potrzeba wiedzy o poddanych przyniosła decyzję króla Prus (z 15 I 1841) o powołaniu katedr slawistycznych na uniwersytetach w Berlinie i Wrocławiu. Od 1836 do 1886 r. działało z przerwami na Uniwersytecie Wrocławskim studenckie Towarzystwo Literacko-Słowiańskie, któremu prezesował Jan Evangelista Purykyně. Nauka języka polskiego była obecna w latach 1815-1831 w formie lektoratów. W 1860 r. objął Katedrę Slawistyki Wojciech Cybulski (przejął też kuratelę nad Towarzystwem L-S). Po jego nagłej śmierci następcą został Władysław Nehring (1868). Przez 40 lat wypromował 17 doktorów slawistyki. Biblioteka Uniwersytecka wydzieliła dział slavica. Drukarnia wydawała liczne prace w języku polskim. Do 1861 r. immatrykuowało się na Uniwersytecie Wrocławskim ogółem 14062 studentów, z tego z Prowincji Poznańskiej i Prus Zachodnich 4007 (wśród nich 90% to Polacy), do tego wśród 1468 studentów-cudzoziemców większość stanowili Polacy z Królestwa Polskiego zarządzanego przez Rosję. 