Szukanie igły w stogu siana zdaje się zadaniem niepomiernie trudnym jedynie dopóty, dopóki nie wpadnie do głowy pomysł opracowania nowego, skutecznego, a przy tym całkowicie bezpiecznego leku. Przy tak określonych kryteriach, to dopiero trzeba wytrwałości. Wystarczy zerknąć w statystyczne wyliczenia, by się przekonać, że piętrzące się jedna za drugą trudności nie są li tylko pisaniem po próżnicy. Na dziesięć tysięcy substancji chemicznych przebadanych w celach farmakologicznych ledwie jedna wykazuje potencjał aplikacyjny. Potencjał, który równie dobrze może zwiastować świetlaną przyszłość, jak i prowadzić donikąd. Krótko mówiąc, nie znaczy to jeszcze, że ów związek na pewno trafi na rynek pod postacią tabletki, kapsułki czy maści.

– Jestem dopiero na początku tej drogi, ale na razie entuzjazmu mi nie brakuje – zapewnia dr Katarzyna Gach z Zakładu Chemii Biomolekularnej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.

Od morfiny po peptydy

To jedno z tych miejsc, nie tylko w Polsce, gdzie specjaliści różnych dziedzin – chemicy, biolodzy, biotechnolodzy – głowią się nad stworzeniem efektywniejszych, jeszcze szybciej działających, a nade wszystko możliwie jak najmniej dokuczliwych lekarstw, które przyniosą ulgę w różnego rodzaju dolegliwościach. I każdy ma na to inny pomysł. Zresztą środków uśmierzających poszukuje się od dawien dawna, w zasadzie od kiedy tylko pojawiło się zjawisko bólu. Próbowano sobie z nim radzić już na długo przed pojawieniem się aspiryny, paracetamolu czy innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych tworzonych współcześnie w laboratoriach chemicznych. Sięgano najczęściej po opium i morfinę, uzyskiwane z maku lekarskiego. Przy wszystkich swoich, nie do końca wówczas rozpoznanych mankamentach bez dwóch zdań zwalczały ból, i to lepiej niż cokolwiek innego. Tajemnicą był jednak mechanizm ich działania, którego nikt nie był w stanie odkryć. Dopiero przed niespełna półwieczem udało się rozwikłać zagadkę, do której klucz tkwił w aktywacji receptorów opioidowych w organizmie człowieka. Morfina została tym samym ich pierwszym poznanym ligandem, czyli cząsteczką, która wiążąc się z receptorem, wywołuje określony efekt. W tym przypadku jest to ustępujący po pewnym czasie ból.

– Intensywne badania nad działaniem opioidów doprowadziły do odkrycia endogennych, czyli wytwarzanych w organizmie, peptydów opioidowych, które tak jak morfina wiążą się z receptorami opioidowymi. Idąc tym tropem, postawiłam sobie za cel opracowanie innowacyjnego leku przeciwbólowego, który działając równie silnie jak morfina, będzie miał nad nią znaczącą przewagę, nie tylko ze względu na swoją peptydową budowę, ale przede wszystkim z uwagi na brak efektów niepożądanych – mówi dr Gach.

To iście nowatorskie podejście, bo jeszcze dekadę temu, poszukując terapeutyków, nie tylko zresztą bólowych, peptydy postrzegano bardziej przez pryzmat ich ograniczeń. Owszem, powszechnie stosowana w leczeniu cukrzycy insulina jest wprawdzie związkiem o budowie peptydowej, ale stanowi tylko wyjątek potwierdzający regułę. Murem nie do przeskoczenia była zarówno ich niska biodostępność, jak i szybka degradowalność, która w zasadzie przekreślała użycie w celach farmakologicznych – jeszcze nie zdążyłyby zadziałać, a już zostałyby rozłożone w organizmie przez enzymy. Ich powrót do łask był możliwy dopiero w wyniku dynamicznego rozwoju technik syntetycznych, za pomocą których można dowolnie modyfikować cząsteczki, tak by powstały już nie tylko związki bardziej stabilne metabolicznie, o większej biodostępności, ale również o określonym miejscu działania. To był prawdziwy przełom, którego owocem są również badania w łódzkim laboratorium.

– Zajmujemy się endomorfinami, występującymi w mózgu ssaków, oraz morficeptyną, która powstaje w przewodzie pokarmowym w wyniku enzymatycznego trawienia białka mleka – kazeiny. Związki te zbudowane są z czterech aminokwasów, z których jedne są kluczowe dla ich aktywności, inne natomiast można zastąpić, np. wprowadzając do cząsteczki zupełnie nowe, niewystępujące w przyrodzie, a otrzymane syntetycznie aminokwasy. Takie zmiany prowadzą do uzyskania nowych analogów peptydów opioidowych, często o lepszych właściwościach farmakologicznych – tłumaczy moja rozmówczyni, nie mogąc oprzeć się wrażeniu, że to rozwiązanie ma więcej zalet niż wad.

Kandydaci na leki

Powstałe bowiem w wyniku takich modyfikacji analogi charakteryzują się zazwyczaj większą niż wyjściowy związek aktywnością, wywołując choćby silniejsze działanie przeciwbólowe, za to dają zdecydowanie mniej niepożądanych skutków ubocznych. Gdy porównać te nowe związki z morfiną, wydaje się, że właśnie uniknięcie działań niepożądanych – od depresji oddechowej poczynając, przez tolerancję (konieczność zwiększenia dawek do osiągnięcia pożądanego efektu), zahamowanie perystaltyki jelit, aż na uzależnieniu skończywszy – jest grą wartą świeczki. Podobnie jak samo jej działanie przeciwbólowe wynikają one z tego, że morfina łączy się z receptorami opioidowymi, które zlokalizowane są przede wszystkim w ośrodkowym układzie nerwowym – mózg, rdzeń kręgowy – ale nie brak ich również i w tkankach peryferyjnych, np. w przewodzie pokarmowym, sercu czy nerkach. Spośród trzech typów receptorów – oznaczonych greckimi literami alfabetu μ (mi), δ (delta), κ (kappa) – najważniejszy dla zjawiska bólu jest ten pierwszy. To właśnie jego pobudzanie wywołuje analgezję, czyli zniesienie czucia bólu. Wiązanie się z pozostałymi typami przynosi więcej szkód niż korzyści. Sęk w tym, że peptydy opioidowe nie są „wybredne” i tak jak mogą działać wybiórczo tylko na jeden z nich, tak też zdarza się, że aktywują wszystkie trzy typy.

– Uniknięcie efektów ubocznych możliwe jest dzięki zwiększeniu selektywności analogów do określonego typu receptora opioidowego. W naszym laboratorium próbujemy w taki sposób modyfikować cząsteczki peptydów opioidowych, aby były selektywne i łączyły się głównie z receptorami μ-opioidowymi. To są właśnie nasi potencjalni kandydaci na leki – wyjaśnia dr Gach.

Jest ich niemało, a za kolejnymi modyfikacjami cząsteczek pojawiają się następni. Co więcej, ich „rekrutacja” nie tylko jest wielostopniowa, ale też jej wynik do samego końca pozostaje niewiadomą. Atut w postaci wysokiej selektywności, choć z pewnością kluczowy, jeszcze bowiem nie przesądza sprawy. Peptydy tworzone w łódzkim laboratorium mają również i tę zaletę, że są trwalsze od macierzystych. Wszystko dzięki wprowadzonym do ich struktury syntetycznym aminokwasom oraz chemicznym modyfikacjom. Enzymy, nie potrafiąc rozpoznać miejsca do cięcia, po prostu „głupieją”. Wreszcie, last but not least, działają w ściśle określonym miejscu.

– Jeśli mamy katar czy alergię, chcemy się ich pozbyć, ale jednocześnie unikając efektu senności, który towarzyszy w takiej sytuacji wspomaganiu farmakologicznemu. Z opioidami jest podobnie – obrazuje dr Gach, która na potrzeby swojego projektu, wyróżnionego grantem Naukowej Fundacji Polpharmy, opracowała bez mała dwadzieścia analogów, działających głównie poza ośrodkowym układem nerwowym.

Tabletka lepsza od iniekcji

To nieczęsto dotąd spotykany kierunek badań. Za cel naukowcy obierają bowiem zazwyczaj związki działające ośrodkowo, czyli przechodzące przez barierę krew-mózg, i wywołujące równie silny efekt przeciwbólowy jak morfina, lecz bez uzależnienia czy tolerancji. To dlatego tak dużą popularnością cieszą się peptydy lipofilowe, które – podobnie jak morfina – przenikają do mózgu i aktywują receptory µ-opioidowe zlokalizowane właśnie ośrodkowo. Ale tendencje powoli się zmieniają i w kierowanym przez prof. Annę Janecką Zakładzie Chemii Biomolekularnej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, gdzie zsyntetyzowano już kilkaset analogów, popularny w ostatnim czasie kierunek poszukiwań stanowią właśnie peptydy działające peryferyjnie.

– Równie ciekawe, zwłaszcza wtedy, gdy chcemy uzyskać efekt miejscowy, są związki, które nie będą przechodziły przez barierę krew-mózg. I takie właśnie są zsyntetyzowane przeze mnie analogi morficeptyny, które działają obwodowo, a konkretnie w przewodzie pokarmowym.

Szczególnie dwa z nich zwracają uwagę. Okazało się, że oprócz silnego efektu przeciwbólowego wykazują również działanie przeciwbiegunkowe – są w tym o wiele lepsze od związków będących podstawą medykamentów dostępnych w tej chwili na rynku – i mogą też działać… przeciwnowotworowo, zwiększając ekspresję genów proapoptotycznych, a więc prowadzących do programowanej śmierci komórek. Potencjał, jaki bez wątpienia tkwi w analogach peptydów opioidowych sam z siebie nie otwiera jeszcze drzwi ku nowemu lekowi. Już samo to, że mimo tysięcy opracowanych peptydów opioidowych żaden dotąd nie został wprowadzony na rynek, daje sporo do myślenia. Moja rozmówczyni jest jednak pewna, że suma zgromadzonych doświadczeń na temat zależności pomiędzy ich strukturą a aktywnością doprowadzi w końcu do sukcesu i uda się opracować nowy lek o budowie peptydowej.

– Szukamy cały czas takiego związku, który będzie lepszy jakościowo. Wiele naszych analogów sprawdzaliśmy już in vivo w badaniach prowadzonych na zwierzętach i one działają. Trzeba jednak pamiętać, że w organizmie człowieka jest wiele innych czynników, których nie da się tak po prostu zasymulować w warunkach laboratoryjnych. Na papierze można zaprojektować wszystko, ale nie znaczy to jeszcze, że tak będzie. Czasem pojawiają się trudności z syntezą zaplanowanych związków, a innym razem możemy otrzymać z kolei nierozpuszczalny produkt – zauważa, podkreślając jednocześnie, że kolejnym stojącym przed nią wyzwaniem będzie opracowanie odpowiedniej postaci leku. Ten problem spędza dziś sen z powiek niejednemu naukowcowi, pracującemu na styku chemii i farmakologii. Dr Katarzyna Gach dąży do stworzenia przeciwbólowego leku podawanego doustnie, a więc w najbardziej chyba przyswajalnej formie. Właśnie taka tabletka czy kapsułka – choć trzeba od razu zaznaczyć, że jej powstanie to wciąż melodia przyszłości – działająca dokładnie tak, jak dziś aplikowany zwierzętom dootrzewnowo zastrzyk, byłaby doskonałym zwieńczeniem owej naukowej drogi, na początku której znajduje się obecnie łódzka badaczka. Wtedy nawet szukanie igły w stogu siana będzie już tylko niewinną igraszką. 