Nie taki robak straszny?

Katarzyna Krawczak

Zapewne każdy biolog pracujący z materiałem zwierzęcym usłyszał kiedyś od znajomych, może nawet rodziny, że to, co robi, jest: „okropne”, „obrzydliwe”, a nawet „fuj!”. Jako parazytolog słyszę te określenia szczególnie często, tym bardziej że w centrum moich zainteresowań naukowych są nicienie jelitowe, powodujące robaczyce. Trudno wytłumaczyć komuś, kogo od wczesnego dzieciństwa uczono, jakim złem są pasożyty, że mogą być one fascynujące i… przydatne. Każdy słyszał historie o celowym zarażeniu tasiemcem jako doskonałej metodzie odchudzania i chociaż jaj tego pasożyta nie można dostać w Polsce, bez problemu są sprowadzane z Czech. W USA istnieje wiele sklepów internetowych, gdzie za pomocą jednego kliknięcia można zamówić kapsułki z jajami lub larwami pasożytów, które według podanych tam informacji mają leczyć wszystkie możliwe schorzenia. I to bez kontroli lekarza, we własnym domu, samemu dawkując ilość przyjmowanego preparatu. Hurra! Prawdopodobnie większość czytających osób pokręci głową z politowaniem nad lekkomyślnością niektórych ludzi – bo jak to tak? Samemu sobie aplikować robaka? Żywego, który będzie poruszał się gdzieś w jelitach, odbierał drogocenne witaminy i minerały, a może nawet wwiercał się w tkankę i żywił krwią? Na samą myśl robi się słabo. Tylko czy będą mieli rację? Czy pasożyty są bezspornie złe i należy je zwalczać, a może niekiedy są pożyteczne i można/należy je stosować zamiast leków? Jak zwykle – nic nie jest takie proste lub jednoznaczne, jak byśmy chcieli.

Immunomodulacja

Zacznijmy od początku. Czym jest pasożytnictwo? Zgodnie z uznawaną obecnie genetyczną definicją to obligatoryjna zależność od przynajmniej jednego genu innego gatunku. Brzmi nieco dziwnie – bo jak można być zależnym od kilku zasad azotowych – ale jeśli się zastanowić, ma to wiele sensu. Pasożytem może być organizm niemający genu, np. jakiegoś enzymu trawiącego białko. Skoro nie ma genu, nie ma enzymu, a produkt jest niezbędny – jedyne wyjście to uzyskać białko od innego organizmu, zwanego żywicielem. Pasożytem jest zarówno komar, jak i zarodziec malarii czy właśnie nicień = robak. Od wieków szukamy coraz skuteczniejszych sposobów na zwalczanie pasożytów nękających zarówno nas, ludzi, jak i nasze zwierzęta (zarażenia pasożytnicze stanowią ogromny problem m.in. dla hodowców bydła, gdyż mogą powodować milionowe straty; nie wspominając nawet o odrobaczaniu domowych pupili). Istnieje wiele sposobów na pozbycie się tych niechcianych lokatorów naszego układu pokarmowego, ale w przypadku nicieni najskuteczniejsze okazało się zapobieganie – jak obowiązkowe badania mięsa wieprzowego na obecność włośnia krętego Trichinella spiralis. Nie bez znaczenia był także wzrost poziomu higieny, coraz ostrzejsze normy sanitarne i kontrole. Udało się. Obecnie zarażenia nicieniami w krajach rozwiniętych są bardzo rzadko spotykane i skutecznie leczone. I tu powinien nastąpić słynny happy end, ale okazało się, że wyeliminowanie tych okropnych robaków nie jest zupełnie obojętne dla naszego zdrowia.

Jeszcze w XX wieku zauważono kilka ciekawych korelacji: dzieci mające liczne rodzeństwo rzadziej cierpią na alergie, a znacznie wyższy odsetek chorych na schorzenia autoimmunizacyjne (w których organizm zwalcza własne tkanki) obserwuje się w krajach rozwiniętych. Aż w końcu dostrzeżono zależność między występowaniem alergii a wysokim poziomem higieny życia we wczesnym dzieciństwie. Wnioski były proste: im brudniejsze dziecko, tym nie tylko szczęśliwsze, ale prawdopodobnie i zdrowsze w przyszłości. Zaskakujące, prawda? Od razu zadano sobie pytanie: dlaczego? Jak wytłumaczyć podobny fenomen?

Odpowiedzią okazał się nasz układ odpornościowy, który powinien zostać nauczony, jak reagować, już w trakcie dzieciństwa – to znaczy, że powinniśmy się zetknąć z odpowiednią liczbą patogenów, by skutecznie zwalczać kolejne infekcje i inwazje w przyszłości. Wśród tych patogenów ważną rolę ogrywają właśnie nicienie, a nie są one łatwym przeciwnikiem, ponieważ potrafią oszukiwać i mamić nasz układ odpornościowy, sprawiając, że nie działa on tak sprawnie przeciwko nim, jak mógłby. Tę zdolność nazywamy immunomodulacją i jest ona szczególnie istotna w kontekście używania robaków w leczeniu. W wielu chorobach zaliczanych do grupy schorzeń autoimmunizacyjnych, jak stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, cukrzyca typu 1 czy nieswoiste zapalenia jelit (IBD), to nie samo rozpoczęcie odpowiedzi immunologicznej jest problemem, ale nieumiejętność organizmu chorego do zahamowania jej w odpowiednim momencie. Właśnie z tego powodu zainteresowano się nicieniami, skoro w czasie swojej inwazji potrafią skutecznie wyciszyć szalejący układ odpornościowy.

Należy pamiętać, że organizm inaczej reaguje na pojawienie się bakterii, wirusów, a odmiennie na ogromne, wielokomórkowe pasożyty jak nicienie, które często sieją spore spustoszenie w zasiedlanej tkance. Łatwo sobie wyobrazić, jak taka reakcja przeciwko robakom powinna wyglądać – przy tak dużym zniszczeniu adekwatna odpowiedź immunologiczna musi być bardzo silna: duża liczba leukocytów uwalniających toksyczne substancje i przeciwciała, mające na celu uszkodzić i zabić nieproszonego gościa. Zero litości. Okazuje się jednak, że jeżeli ludzie od milionów lat są żywicielami danego nicienia, to zarażenia możemy nawet nie zauważyć. Gorączka? Dreszcze? Prędzej naszą uwagę zwróci anemia czy bóle brzucha lub dziwne wyniki morfologii. Czy to nie zaskakujące, że znacznie gorzej czujemy się w czasie grypy, niż gdy nasze ciało atakuje tak ogromny patogen?

Immunomodulacja to potężna broń, wykorzystywana bez skrupułów przez robaki, potrafiąca zahamować odpowiedź immunologiczną na wiele sposobów, na różnych etapach. I tę właśnie broń, stosowaną od milionów lat przeciwko nam, teraz próbujemy wykorzystać dla naszego zdrowia. Wspominałam wcześniej, jak ważne jest nauczenie naszego układu odpornościowego jak reagować i kiedy przestać oraz że jest to możliwe tylko w czasie dzieciństwa – później naszą odpowiedzią immunologiczną rządzą wypracowane wzorce i już nic nie możemy poradzić. Dlatego też większość chorób autoimmunizacjnych pojawia się u osób dorosłych, a alergie często są nabywane z wiekiem. I właśnie u dorosłych pacjentów zaobserwowano zanik lub cofnięcie się choroby w czasie zarażenia pasożytami! Nawet słynnym owsikiem! Oczywiście, większość z nas pomyśli, że w przypadku nieswoistego zapalenia jelit lepiej pocierpieć z powodu bólu brzucha i biegunek, przestrzegać restrykcyjnej diety niż mieć w sobie żywego, poruszającego się robaka. Tylko czy nie zmienimy zdania, gdy zamiast nieswoistego zapalenia jelit, chorobą, z jaką się zmagamy, jest stwardnienie rozsiane, czyli w perspektywie parunastu lat grozi nawet kalectwo i wózek inwalidzki?

Korzyści i zagrożenia

W swoich badaniach zajmuję się oboma mysimi modelami wymienionych wyżej chorób – tj. stwardnienia rozsianego i nieswoistego zapalenia jelit, a nicień, którego hamujące działanie na objawy tych schorzeń obserwujemy, to Heligmosmoides polygyrus. Co ciekawe, w obu przypadkach zaobserwowaliśmy najsilniejsze cofanie się objawów w fazie histotropowej zarażenia (to moment, kiedy robak nie znajduje się w świetle jelita, a bezpośrednio w tkance: mięśniówce jelita, niszcząc ją)! Z użyciem testu ELISA sprawdzone zostały także cytokiny – białka, za pomocą których komunikują się leukocyty. Po zarażeniu nicieniem znacząco zwiększa się ilość cytokin regulatorowych, jak interleukina 10, a zmniejsza prozapalnych, np. TNF-α. Nie dziwi, że robak wykazuje takie działanie lokalnie, czyli w miejscu swojego występowania, w jelitach, ale fakt, że podobne zmiany zaobserwowano w krwi obwodowej i płynie mózgowo-rdzeniowym myszy z modelem stwardnienia rozsianego, już zaskakuje! Podobnie z czynnikiem wzrostu neuronów, który odpowiada za rekonstrukcję i odnowę tkanki nerwowej – po zarażeniu H. polygyrus u myszy z modelem stwardnienia rozsianego jego poziom niemal dwukrotnie wzrasta. Pod wpływem antygenów nicienia zmienia się aktywacja, proliferacja (dzielenie się) i apoptoza (programowana śmierć komórkowa) leukocytów. Nicień działa także poprzez układ endogennych opioidów, zwiększając produkcję tych, które hamują aktywność prozapalną komórek układu odpornościowego oraz regulacji wyciszającej reakcję zapalną.

Obecnie nasze badania koncentrują się na sprawdzeniu, czy podobny efekt terapeutyczny zaobserwujemy także nie poprzez zarażenie myszy pasożytem, a podając mieszaninę białek pozyskanych bezpośrednio z nicieni. Można by zapytać – dlaczego? Skoro żywy robak działa, po co te dalsze komplikacje? Wiele osób myśli podobnie, są ośrodki na świecie zajmujące się już bezpośrednio leczeniem objawów nieswoistego zapalenia jelit, podając pacjentom jaja włosogłówki świńskiej Trichuris suis (w człowieku nie jest w stanie ona zakończyć cyklu życiowego – nie produkuje jaj). Osiągnięto już nawet trzeci etap badań klinicznych, czyli ostatni przed dopuszczeniem preparatu do ogólnego użytku. Tylko czy aby na pewno chcemy w ten sposób kiedyś się leczyć?

Sami naukowcy i lekarze pracujący nad tą metodą przyznają, że nie znają wszystkich mechanizmów związanych z zahamowaniem objawów tej czy innej choroby po zarażeniu nicieniem. Mamy pojęcie ogólne, mgliste. Chyba nadal znamy za mało szczegółów, by móc spokojne zgodzić się na podobną terapię. Szczególnie że z każdym rokiem pojawia się coraz więcej doniesień o kolejnych zagrożeniach – jak możliwe działanie proonkogenne nicienia, spowodowane długotrwałym zarażeniem i działającą immunomodulacją. Łatwo też zrozumieć, że skoro robak hamuje objawy choroby autoimmunizacyjnej, może również wpływać na odpowiedź przeciwko bakteriom i wirusom, które zdążą się namnożyć nim organizm zareaguje na ich obecność, więc trudniej je będzie zwalczyć. Dlatego prace nad białkami pochodzenia pasożytniczego trwają. Łatwiej poznać wpływ na organizm jednej małej cząsteczki niż całego koktajlu protein, jakimi mami nasz układ odpornościowy pasożyt. Nicień stosuje wiele mechanizmów obronnych, musimy poznać każdy, by przewidzieć, jakie wywołuje efekty i umieć je w przyszłości wykorzystać dla własnych korzyści.

Jak widać, tytułowy robak może się okazać bardzo dobry i wcale nie taki straszny, jak go malują. W krajach rozwiniętych robaczyce nie stanowią już poważnego zagrożenia – potrafimy je leczyć. Zarażenia nicieniami są obecnie bardzo rzadkie, a dzięki badaniom nad tymi niezwykłymi organizmami może kiedyś uda nam się stworzyć bezpieczne i skuteczne terapie leczenia chorób autoimmunizacyjnych. Do tego jeszcze daleka droga, ale warto ją podjąć i się z nią zmierzyć.

Mgr Katarzyna Krawczak, Zakład Parazytologii, Wydział Biologii Uniwersytetu Warszawskiego