Nurkowanie na pozór niewiele ma wspólnego z metatezą olefin, ale jeśli dobrze się przyjrzeć, to przecież i w jednym, i w drugim przypadku istotą jest eksplorowanie nieznanego. Kiedy o tej katalitycznej reakcji wiedziano nieco mniej niż dziś, wyniki eksperymentów laboratoryjnych potrafiły nierzadko zaskakiwać równie mocno, co widoki morskich głębin. Profesor Karol Grela, w wolnych chwilach miłośnik tej formy aktywności, doświadczył tego nie raz, zarówno pod wodą, jak i w pracowni chemicznej. Przygotowując przed laty swój pierwszy katalizator, tzw. nitrowy, zakładał wstępnie, że nie będzie on ani zbyt aktywny, ani bardzo trwały. Tymczasem wyszło zupełnie na odwrót: nie dość, że był aktywny, to jeszcze wyjątkowo trwały, a nieoczekiwanego obrazu całości dopełniał szeroki zakres temperatur, w jakich można go było stosować – od minus 20 do plus 110 stopni. Taki zestaw pożądanych cech mógł wprawić w niemałe zdumienie. Dodatkowo katalizator był dość prosty w syntezie, więc nawet mało doświadczony w laboratorium student był w stanie go otrzymać.

– Wtedy nie było innych katalizatorów o tej jakości i szybkości działania niż amerykańskie. Ten monopol na długie lata wstrzymał rozwój metatezy. Byłem świadomy, że się spóźniłem, ale mimo to postanowiłem spróbować swoich sił – wspomina prof. Grela, którego nazwiskiem ów katalizator przyjęło się określać w literaturze przedmiotu.

Zamiana miejscami

Mój rozmówca zachowuje jednak daleko idącą wstrzemięźliwość, nie przeceniając nadmiernie dokonania sprzed lat, zwłaszcza w świetle projektów późniejszych, bardziej wyrafinowanych pod względem technicznym. Ot, choćby przy rozpuszczalnym w wodzie, a jednocześnie aktywnym i trwałym katalizatorze, zawierającym polarną czwartorzędową grupę amoniową, która pozwala na wydajne oddzielenie go po zakończeniu reakcji. Albo przy takim, który zaczyna katalizować reakcję dopiero po pewnym czasie lub po dostarczeniu odpowiedniego bodźca, co przydaje się w procesach polimeryzacji.

Można by tę wyliczankę ciągnąć jeszcze długo, wszak katalizatorów, uzyskanych często metodą prób i błędów, w Instytucie Chemii Organicznej PAN i na Wydziale Chemii Uniwersytetu Warszawskiego było bez mała kilkanaście, ale to jednak ten pierwszy, tzw. nitrowy, spotkał się z największym odzewem. Długo nie trzeba było czekać na chętnych. Tyle że w laboratorium można było wyprodukować co najwyżej gram tego „proszku”, podczas gdy zainteresowanym chodziło o ilości rzędu setek gramów, a ponadto o gwarancje stałości dostaw. To dało naukowcom sporo do myślenia i asumpt do dalszych badań. Minie wprawdzie jeszcze trochę lat, zanim uczeń prof. Greli, Michał Bieniek, pójdzie dalej i stworzy firmę Apeiron Catalysts, stając się jednym z ledwie kilku graczy na świecie, oferujących tę technologię, ale już wtedy przeczuwano, że to żyła złota. Intuicja nie zawiodła. Reakcje katalityczne, do których należy metateza, stanowią podstawę nowoczesnej syntezy organicznej. Przy ich użyciu powstaje w tej chwili ponad 90% związków chemicznych wytwarzanych przemysłowo, a wartość tego rynku liczona jest w dziesiątkach miliardów dolarów. Jego dalszy wzrost będzie uwarunkowany także katalizatorami metatezy. Nic dziwnego, że firmy kosmetyczne, agrochemiczne czy farmaceutyczne bacznie śledzą postępy prac w laboratoriach naukowych.

Taneczne atomy

Właśnie jedna z takich firm zgłosiła się swego czasu do prof. Karola Greli po katalizator do produkcji leku na wirusowe zapalenie wątroby typu C. Cena nie grała roli. Tyle że związek, który miano produkować przez metatezę, choć wykazał potencjał leczniczy, okazał się zarazem kardiotoksyczny. To w żadnej mierze nie mógł być powód do poddania się. W wysiłkach zatem nie ustawano.

– W ramach finansowanego przez Unię Europejską projektu EUMET, wraz z naukowcami ze Szkocji, Włoch, Niemiec, Austrii, Belgii i Francji, przetestowaliśmy sporo obiecujących katalizatorów metatezy, a jeden z nich, niestety nie nasz, będzie niebawem użyty do produkcji związku Simeprevir – innej substancji, która może być zastosowana w leczeniu zapalenia wątroby typu C. Spodziewam się, że lek zostanie niebawem wprowadzony na rynek – prognozuje prof. Grela.

To właśnie katalizatory stanowią o powodzeniu metatezy, reakcji, która nie występuje w przyrodzie, bo nie ma enzymu, który by ją przeprowadzał. Odkryto ją w połowie ubiegłego wieku, ale trzeba było kolejnych dwóch dekad, by za sprawą Yvesa Chauvina poznać jej szczegółowy mechanizm. Już sama nazwa, wywodząca się z greki, wskazuje, że to nic innego jak zamiana miejscami. W przypadku olefin, które mają podwójne wiązanie między dwoma sąsiednimi atomami węgla, polega ona na rozerwaniu pary tych wiązań i utworzeniu dwu nowych. To dlatego Komitet Noblowski, przyznając nagrodę w 2005 roku, użył do opisu zgrabnej metafory tanecznego korowodu, w którym dwa atomy węgla trzymają się za „ręce”, następnie puszczają je i chwytają nimi inne rozłączone atomy, przyłączając z kolei je do siebie. Ten w pełni kontrolowany proces prowadzi do uzyskania związku organicznego. Bez odpowiednio dobranych katalizatorów byłby on jednak niemożliwy. Dlatego też współlaureatami byli wówczas także Richard Schrock i Robert Grubbs, którzy zmagając się z małą efektywnością znanych katalizatorów tej reakcji, opracowali inne: dobrze zdefiniowane kompleksowe związki molibdenu i rutenu, znacznie poprawiające wydajność.

– Znalezienie dobrze zdefiniowanych katalizatorów było kluczowe, bo sama metateza jako taka nie jest zbyt skomplikowana. Trudność tkwi w tym, że w odróżnieniu choćby od reakcji aldolowej, estryfikacji czy dekarboksylacji, które można obserwować w naturalnym otoczeniu, metateza nie występuje poza laboratorium. Oczywiście nie zastąpimy natury we wszystkim, ale w wielu przypadkach można ją po prostu wyręczyć, zapewniając jednocześnie pożądaną wydajność i selektywność. Dodatkowym atutem reakcji odkrytych przez człowieka jest zastosowanie wszędzie tam, gdzie przyroda zawodzi – podkreśla prof. Grela, propagujący iście nowatorskie rozwiązanie prowadzenia reakcji metatezy w wodzie, etanolu i w cieczach jonowych. O ile schemat przebiegu metatezy w każdym przypadku jest identyczny, o tyle katalizatory różnią się detalami. Czasem zmiana ligandu, decydującego o właściwościach i przeznaczeniu katalizatora, pozwala na znalezienie mu zastosowania w całkiem nowym obszarze. Tak jak choćby wtedy, gdy okazało się, że katalizator zawierający nietypowe asymetryczne ligandy doskonale sprawuje się w katalizowanej przez ruten etylenolizie. Takich niespodzianek było bez liku.

– Pierwszy mój katalizator wyszedł trochę przypadkowo, ale teraz, dzięki nowoczesnym metodom komputerowym, pozwalającym modelować ułożenie ligandów w przestrzeni, wiele rzeczy można przewidzieć już na samym początku.

Kreatywne lenistwo

To w znacznym stopniu pozwoliło wyjść metatezie olefin z cienia i uczynić ją pełnoprawnym narzędziem w przemyśle. Stała się bowiem całkowicie kontrolowana, a także wystarczająco łagodna dla delikatnych związków naturalnych i biologicznie czynnych. Dopiero zastąpienie tzw. katalizatorów niezdefiniowanych – które przez konieczność stosowania wysokich temperatur ograniczały spektrum zastosowań tej reakcji do prostych związków – katalizatorami homogenicznymi rozpoczęło nową erę w rozwoju metatezy olefin. Najbardziej użytecznymi, również według polskich naukowców, okazały się te, których serce stanowi ruten. Ich przewaga nad molibdenowymi wynikała z trwałości wobec tlenu i wilgoci oraz wysokiej aktywności w obecności różnych substratów. W tej chwili coraz częściej sięga się już po kolejną, drugą generację katalizatorów – wysoce aktywne kompleksy rutenu z trwałymi N-heterocyklicznymi karbenami. To nad nimi przez ostatnie lata pracował wraz z zespołem prof. Karol Grela.

– Stworzyłem do tego celu nową grupę badawczą, zatrudniłem osiem osób, otrzymaliśmy w sumie bardzo dużo ligandów NHC, które są niezbędne przy syntezie nowych katalizatorów do produkcji leków, kosmetyków czy środków czystości – tłumaczy, wyliczając długą listę potencjalnych zastosowań metatezy olefin: od środków ochrony roślin, które często mają wiązania podwójne, przez związki zapachowe, aż po… utylizację zużytych opon samochodowych. W ostatnim czasie pojawił się też pomysł wykorzystania jej przy przerobie surowców odnawialnych. Kwas oleinowy, choćby z oleju rzepakowego, będzie można zmodyfikować przez metatezę, otrzymując w ten sposób cenne surowce chemiczne, służące do wytwarzania farb, lakierów oraz jako dodatek do… paliw. Będąc rzepakowym potentatem, Polska może wiele na tym zyskać.

– Po sprzedaży pierwszego katalizatora firmie farmaceutycznej nie sądziłem, by tak drogie i zaawansowane substancje były kiedyś używane także do syntezy tanich związków. Wydawało mi się to po prostu ekonomicznie niemożliwe. Tymczasem różnego rodzaju modyfikacje katalizatorów spowodowały, że stały się one dostępne również i dla tanich rozwiązań – nie kryje zaskoczenia, dodając, że robi się je dziś o wiele szybciej niż wtedy, gdy zaczynał swoją przygodę z metatezą. To, co kiedyś zajmowało badaczy przez dwa lata, teraz jest kwestią paru miesięcy. Dla człowieka, jak przyznaje prof. Grela, z natury leniwego, niczym te atomy, które trzeba „zaganiać do tańca”, ma to niebagatelne znaczenie. Lepiej, przekonuje, zastanowić się zawczasu nad tym, czy planowany eksperyment da odpowiedź na postawione pytania, bo może… nie trzeba go będzie w ogóle przeprowadzać, a więc zaoszczędzi się tym samym i pieniądze, i czas.

– Nigdy nie chciało mi się robić eksperymentów zbędnych. Zamiast dziesięciu wolałem jeden, ale rzeczywiście konieczny. Pojmuję lenistwo jako stan, w którym nie wyłącza się myślenia – wykłada swoją filozofię naukową prof. Grela, nie poprzestając na udoskonalaniu metatezy. Bo choć wiadomo o niej o niebo więcej niż jeszcze dekadę czy dwie temu, wciąż trwają prace nad optymalizacją tej reakcji, a to, co przede wszystkim interesuje przemysł, to zwiększenie jej wydajności i selektywności. Prawdziwym wyzwaniem jest nie tylko użycie jak najmniejszej ilości katalizatora – zespół prof. Greli i tutaj ma się czym pochwalić, bo pracując nad procesem tzw. metatezy krzyżowej udało im się zejść do zaledwie 10 ppm katalizatora. Jawiące się jako poważna przeszkoda dla wielkoskalowej produkcji oddzielanie katalizatora od reakcji też nie stanowi większego problemu – w zespole tworzono katalizatory właśnie pod tym kątem, a jeden z podopiecznych prof. Greli pracuje właśnie nad tzw. zmiataczami rutenu, czyli substancjami mocno wiążącymi się z metalem i pozwalającymi otrzymać produkty niezawierające praktycznie pozostałości katalizatora. To, na czym obecnie koncentrują swoją uwagę, to dbałość o bezpieczeństwo ekologiczne.

– Mimo że metateza to w zasadzie proces bezodpadowy, a więc w pełni „zielony”, to jest jeszcze kwestia rozpuszczalników. Nie wszystkie nadają się do przemysłu. Firmy farmaceutyczne już dawno wprowadziły wyśrubowane normy, a ja dość szybko, przez zetknięcie z badaczami z Europy Zachodniej, zrozumiałem, że benzen, chlorek etylenu, dichlorometan warto zastąpić octanem etylu, węglanami dialkilowymi czy choćby etanolem jako rozpuszczalnikami bardziej ekologicznymi – zauważa prof. Karol Grela, który za opracowanie nowych katalizatorów reakcji metatezy olefin i ich zastosowanie w praktyce przemysłowej otrzymał niedawno Nagrodę Fundacji na rzecz Nauki Polskiej. To wyróżnienie wieńczy jego wieloletnie badania, jest wyrazem uznania za dotychczasowe wyniki, ale przecież nie stopuje w żadnym razie jego kariery. Kolejnym jej rozdziałem ma być zastosowanie metatezy i innych reakcji katalitycznych w tzw. syntezie totalnej, czyli – jak tłumaczy laureat – najwyższy stopień wtajemniczenia w chemię organiczną. 