W konkursie piękności wirusy Calici nie miałyby sobie równych. Z ułożonymi na swojej powierzchni, tworzącymi kapsyd białkami, które przypominają do złudzenia kielichy (stąd zresztą nazwa), zniewalają swoim wyglądem. Nie mniej urodziwy Ebola, ze swoim wydłużonym – nawet do kilku tysięcy nanometrów – często nieregularnym, charakterystycznie zagiętym kształtem, nazywany jest często „kijem pastucha”, co oddaje może w jakimś stopniu jego naturę, w żadnym wypadku – estetykę. Również adenowirusy, jakby wprost wyjęte spod sztancy matematycznego architekta, zbudowane z elegancko przylegających do siebie trójkątnych elementów, muszą budzić nieskrywany podziw.

– Trzeba jednak mieć na uwadze, że za tym ich pięknem nie zawsze idzie łagodność. Wirus Ebola jest przecież jednym z najgroźniejszych na świecie – podkreśla dr hab. Agnieszka Szuster-Ciesielska z Zakładu Wirusologii i Immunologii UMCS, która z racji naukowych zainteresowań przygląda się tym pozbawionym struktury komórkowej organizmom dosłownie z każdej strony.

Dynamiczne wirusy

Odkąd nastała era mikroskopów elektronowych, wirusy można zobaczyć w całej okazałości. Niektóre są tak wielkie, że i zwykły mikroskop optyczny wystarczy. Jak choćby odkryty niedawno przez francuskich badaczy Megavirus chilensis, blisko 20 razy większy od przeciętnego wirusa. Zdetronizował tym samym uznawanego do niedawna za największy Mimivirusa, którego średnica dochodzi do 400 nanometrów, a genom liczy 1258 genów. Taka dynamika zmian, akurat w tej dziedzinie, nie jest niczym zaskakującym. Koronawirus SARS z rodziny dotychczas nieuważanej za groźną dla człowieka swój epidemiczny potencjał ujawnił dekadę temu, powodując zespół ciężkiej niewydolności oddechowej. Dochodzi do tego, że wirusolodzy modyfikują co rusz systematykę, przerzucając wirusy z jednej rodziny do drugiej. Bo nawet te znane mogą tak ewoluować, że mutacje traktowane są już jako nowe szczepy o odmiennych właściwościach biologicznych, czego przykładem jest połączony wirus grypy ludzkiej i ptasiej. Biblioteka wirusów liczy przeszło kilkadziesiąt tysięcy pozycji i wciąż jest otwarta. Naukowcy szacują, że na odkrycie czeka jeszcze ponad 300 tysięcy nowych gatunków, prawdopodobnie od dawna obecnych w przyrodzie. Wśród nich nie brakuje najgroźniejszych patogenów IV stopnia, jak już odkryte wirusy Nipah, TMAdV czy pochodzący z tej samej co SARS rodziny – MERS. Ich pojawianiu się wśród ludzi sprzyja szereg czynników, poczynając od wzrostu zagęszczenia ludzkiej populacji i jej zwiększonej mobilności, przez wycinanie lasów, aż po intensyfikację pogłowia trzody chlewnej.

– Blisko 2/3 nowych wirusów jest pochodzenia zwierzęcego, z czego co roku przynajmniej jeden przenosi się na ludzi. Przy czym największe obawy budzi nie tyle pokonywanie bariery gatunkowej, ile sytuacja, w której wirus na tyle przystosuje się do nowego gospodarza, że możliwe staje się jego przenoszenie już między ludźmi. Największymi rezerwuarami są gryzonie i nietoperze, które żyjąc blisko siedlisk człowieka zakażają ludzi bezpośrednio, np. przez ugryzienie, lub pośrednio przez zwierzęta hodowlane, jak to było w przypadku wykrytego w Malezji Nipah, przeniesionego wpierw na świnię – wyjaśnia dr Szuster-Ciesielska, tłumacząc przy okazji powody, dla których wirusy upodobały sobie południową Azję, środkową Afrykę czy Amerykę Południową. Ale zdarzają się i w Europie. Odkryty cztery lata temu Lloviu wziął swoją nazwę od jaskini w hiszpańskiej Asturii, w której znaleziono martwe nietoperze. Badania pokazały, że za ich śmierć odpowiada wirus z grupy gorączek krwotocznych, a więc spokrewniony z Ebolą.

Błędy jak u skrybów

Wirusologia, głównie za sprawą wykorzystania metod biologii molekularnej, zrobiła w ostatnich latach niebywały postęp. Efektem tego jest nie tylko szybsze identyfikowanie nowych szczepów, ale i badanie przebiegu replikacji wirusów w komórce, co może pomóc w opracowaniu skutecznych sposobów walki z patogenami. Niektóre wirusy udało się kontrolować, a nawet eradykować z populacji człowieka. Ostatni przypadek ospy prawdziwej, zwanej czarną, odnotowano w 1978 roku. W kolejce do wyeliminowania czeka już następny – wirus polio, powodujący chorobę Heinego-Medina. Nadal jednak nie do opanowania pozostają najczęściej atakujące, jak HCV, HIV, wirus grypy czy norowirusy. Tajemnica tkwi w ich materiale genetycznym. U tych, które posiadają podwójną nić DNA, nawet jeśli w ułożeniu nukleotydów zdarzy się jakaś pomyłka, zostaje szybko naprawiona. Wirusy RNA nie mają takiego systemu weryfikacji, więc błędy zostają powielone i tym sposobem – niczym u średniowiecznych skrybów przepisujących Pismo Święte – końcowy produkt odbiega od oryginału. Przez to mają znacznie większą skłonność do mutacji, która zostaje utrwalona w kolejnych generacjach.

– W przypadku wirusa grypy obecne na jego powierzchni receptory hemaglutynina i neuraminidaza (stąd szczepy H1N1, H2N2, H3N2) to struktury, które są w pierwszym rzędzie rozpoznawane przez organizm i w odpowiedzi na nie powstaje odpowiedź immunologiczna. Jeśli one ulegają zmianie, wirus może stać się zupełnie nowy dla człowieka. Wprawdzie udało się znaleźć naukowcom pewien stały fragment w wirusie grypy, mianowicie konserwatywne białko M2, tworzące kanał jonowy, uaktywniane już po wtargnięciu wirusa do komórki i potrzebne mu do replikacji, ale badania nad skutecznością takiej uniwersalnej szczepionki wciąż trwają. Podobnie jest z najlepiej dotąd poznanym, lecz wciąż niepokonanym, wirusem HIV. Pomimo olbrzymich nakładów i pracy najlepszych ośrodków na świecie, nie udało się dotąd opracować szczepionki przeciwko niemu.

Próbuje się więc różnych innych strategii opanowania tych patogenów, jak choćby nie tak dawno opisanej „kick and kill”, czyli zmuszania wirusa, który przebywając w komórce udanie unika kontroli immunologicznej organizmu, do reaktywacji, i wtedy działanie na niego lekiem. Wiele związków, np. kwas walproinowy, badanych jest właśnie pod kątem zdolności do aktywowania takich wirusów latentnych. Bo też i na wirusy patrzy się dziś na wiele sposobów. Jawią się już nie tylko jako patogeny człowieka i zwierząt. Dla naukowców stały się także przydatnym narzędziem do walki z bakteriami czy nowotworami, a – jakby tego było mało – mogą również pełnić funkcję nośnika do przekazywania brakującej informacji genetycznej.

– Jeśli np. mamy defekt w syntezowaniu jakiegoś aminokwasu czy enzymu, to odpowiadający za jego syntezę odcinek materiału genetycznego zostaje wprowadzony do wirusa, którym z kolei zakaża się człowieka. Najczęściej do takiej terapii genowej stosuje się popularne przeziębieniowe adenowirusy bądź retrowirusy, do których należy m.in. HIV. Wcześniej zostają one oczywiście pozbawione fragmentu, który decyduje o ich wirulencji – tłumaczy dr Szuster-Ciesielska, która w swoich badaniach poszukuje substancji o działaniu przeciwwirusowym. Jej narzędziem w pracy laboratoryjnej są stare, dobrze znane wirusy, przeciwko którym opracowano już szczepionki czy leki. Teraz mogą służyć do badania nowych związków o potencjalnej aktywności przeciwwirusowej.

– W naszym laboratorium wykorzystujemy m.in. wirus opryszczki pospolitej czy wirus pęcherzykowatego zapalenia jamy ustnej bydła. One służą do zakażania komórek i badania ich reakcji na obecność wirusa, do badania nowych leków bądź naturalnych substancji o właściwościach przeciwwirusowych. Leki syntetyczne są i będą produkowane, ale warto wspomóc ich działanie, a o ile to możliwe zastąpić nawet związkami naturalnymi, np. pochodzenia roślinnego, które w medycynie ludowej znane są od wieków.

Strategiczne podejście

Mowa tu o triterpenach, wytwarzanych przez wiele gatunków roślin i będących ich naturalną bronią przeciwko patogenom. Dzięki swoim właściwościom farmakologicznym znajdują zastosowanie w terapii wielu chorób. W wyniku prowadzonych na UMCS badań nad wpływem tych naturalnych substancji na replikację wirusów okazało się, że kwas oleanolowy, powszechnie występujący w roślinach dwuliściennych, wykazuje działanie wirusobójcze wobec wirusa opryszczki pospolitej. Co więcej, badania w innych ośrodkach naukowych potwierdzają, że związek ten częściowo hamuje replikację wirusów HIV i HCV (wirusowe zapalenie wątroby typu C).

– Aktywność ta związana jest z hamowaniem fuzji wirusa z komórką oraz zakłócaniem funkcjonowania odwrotnej transkryptazy, co wywołuje upośledzenie powielania materiału genetycznego wirusa, jego dojrzewania i uwalniania z zakażonej komórki. Ponadto kwas oleanolowy oraz kwas betulinowy i ursolowy, również roślinne tri terpeny, mają także działanie antymalaryczne – dodaje dr Szuster-Ciesielska, wchodząca w skład zespołu, który zajmuje się badaniami nad antygenem malarii. Sprawcą tej choroby nie jest wirus, ale pasożyt o skomplikowanym cyklu rozwojowym i zmienności, wobec którego bardzo trudno opracować szczepionkę. Głowią się nad tym naukowcy na całym świecie. W Lublinie udowodnili, że ich antygen wywołuje obiecującą odpowiedź immunologiczną u myszy, podobną do tej, która pojawia się u ludzi, skutecznie zwalczający zakażenie pasożytem malarii. Żeby kontynuować prace, trzeba teraz uzyskać tzw. proof of concept, czyli dowód jego działania w wyższych organizmach. Zespół właśnie stara się o fundusze.

– Jeśli uda się je pozyskać, to badania na makakach przeprowadzimy w jednym z najlepszych w Europie ośrodków badań nad naczelnymi w Holandii, z którym udało nam się nawiązać kontakt. To projekt ryzykowny, bo przecież to, co wykazaliśmy, wcale nie musi się potwierdzić u małp, a to, co ewentualnie tam uzyskamy, może nie przekładać się na ludzi. Z drugiej strony odniesienie sukcesu w badaniach z makakami otworzy drogę do badań klinicznych z udziałem ludzi. Jednak do tego jeszcze daleko – tonuje huraoptymistyczne nastroje, przywołując inny przykład wieloletnich badań nad wynalezieniem sposobu walki z takimi śmiercionośnymi patogenami, jak wirus zapalenia wątroby typu C i wirus Denga. Podczas swojego pobytu na Uniwersytecie Stanforda dr Szuster-Ciesielska miała okazję pracować w Department of Microbiology and Immunology, laboratorium wirusologicznym, które zajmuje się wspomnianymi wirusami. Podjęto się tam karkołomnego zadania odkrycia i zablokowania białek komórkowych, które wirusy wykorzystują dla siebie podczas replikacji.

– Wyszli z założenia, że skoro każdy wirus jest bezwzględnym pasożytem, który podporządkowuje sobie komórkę i jej maszynerię, należy zaingerować w ten mechanizm. Tak więc, jeśli nie udaje się bezpośrednio zahamować replikacji wirusa, to może pozbawianie go możliwości czerpania z zasobów komórki przyniesie oczekiwane rezultaty. Naukowcy pracują nad wskazaniem takiego białka komórkowego w przypadku wirusa Denga, ale realne wydaje się udokumentowanie całej biblioteki białek, które są wykorzystywane przez wirusy – być może uda się przedstawić jakieś uniwersalne. Z pewnością byłoby to odkrycie na miarę Nobla – nie ma wątpliwości stypendystka ministerialnego programu Top 500 Innovators.

Idea realizowana właśnie w USA narodziła się ze współpracy wirusologa z inżynierem, który opracował unikalną technologię do badania białek. Ale kooperacja specjalistów wielu dziedzin, czasami z pozoru odległych, nie jest kompletnie nowym rozwiązaniem. Podobnie było w przypadku HIV, do walki z którym zaprzęgnięto także… matematyków.

– Materiał genetyczny tego wirusa ulega bardzo szybko mutacjom, z tym że duża część z nich jest niegroźna dla człowieka i nie wywoła w przyszłości choroby. Okazuje się, że wystarczy tylko 10% tego oryginalnego materiału genetycznego, żeby po wielu latach rozwinął się zespół AIDS. Matematycy spojrzeli na ten problem z innej strony: a gdyby jeszcze przyspieszyć te mutacje, tak żeby wirus szybciej i coraz bardziej się zmieniał, aż do momentu, gdy zabraknie „oryginału”? Czy nie istnieje ryzyko pojawienia się wówczas jeszcze groźniejszej formy wirusa? – dr Agnieszka Szuster-Ciesielska przybliża dylematy, które obecnie zaprzątają umysły wirusologów i specjalistów innych gałęzi nauki.

Swoje trzy grosze dorzuca też i sztuka, wydawałoby się niemająca z tym nic wspólnego. Tymczasem wirusy, dzięki swojej drugiej, znacznie piękniejszej stronie, doczekały się już nawet… wystawy. Zorganizowano ją w Centrum Nauki w Glasgow. Oglądane w trójwymiarze przypominały artystyczne dzieła. Nic dziwnego, że zwiedzający wychodzili naprawdę zachwyceni. 