Statut Towarzystwa Przyjaciół Nauk Poznańskiego został uchwalony przez 42 członków−założycieli na zebraniu konstytucyjnym 13 stycznia 1857 roku. Odwołano się do tradycji i statutu Towarzystwa Warszawskiego Przyjaciół Nauk, rozwiązanego po powstaniu listopadowym. Władze pruskie blokowały możliwość powołania w Poznaniu uniwersytetu, Towarzystwu uniemożliwiły uzyskanie osobowości prawnej, zakazały urzędnikom państwowym i nauczycielom akcesu, a poprzez niemieckich członków kuratorium Biblioteki Raczyńskich wyrugowały Towarzystwo z lokalu w Bibliotece. Działacze wielkopolscy nie ustąpili – prezes Towarzystwa, Karol Libelt, położył (6 maja 1874) kamień węgielny pod pierwszy budynek. W Towarzystwie widziano ponadzaborową reprezentację nauki polskiej – do czasu przekształcenia Towarzystwa Naukowego Krakowskiego w Akademię Umiejętności. TPN Poznańskie pertraktowało z Władysławem Platerem na temat ewentualnej opieki nad Muzeum Narodowym w Rapperswilu. Przeciwstawiając się roszczeniom nauki niemieckiej, Towarzystwo zorganizowało w Toruniu, 19 lutego 1873 roku, 400−lecie urodzin Mikołaja Kopernika.

Za cel statutowy przyjęto „pielęgnowanie nauk i umiejętności w języku polskim”. Zastrzegano: „Towarzystwo wyłącza przedmioty dotyczące spraw publicznych i rządów obecnych krajowych”. Działano w wydziałach: Nauk Historycznych i Moralnych (następnie był to Wydział Historyczno−Literacki), Przyrodniczym (w latach 1896−1911 nazywany Wydziałem Przyrodników i Techników), Lekarskim (od 1865), Nauk Ekonomicznych i Statystycznych (1871−78), Technicznym (1888−1916), Prawno−Ekonomicznym (1893−1921). W roku 1857 powstała Komisja Archeologiczna, przekształcona (1885) w sekcję, a następnie (1887) w Wydział Archeologiczny. W roku 1916 powołano wydziały: Teologiczny oraz Sztuki. Płynność struktury wydziałowej wynikała z charakteru Towarzystwa – grupowało miłośników nauki, ogarniętych duchem pracy organizatorskiej. Biblioteka Towarzystwa powiększała zasoby poprzez dary i wymianę – w roku 1880 liczyła ponad 50 tys. tomów. Przy Towarzystwie funkcjonowały: Muzeum Starożytności Polskich i Słowiańskich, gabinety: archeologiczny, pamiątek historycznych, numizmatyczny, historii naturalnej, a od roku 1870 – galeria obrazów i gabinet rycin. W roku 1895 wyodrębniono dział rękopisów. Ogłaszano otwarte konkursy na prace naukowe. Dużą wagę przywiązywano do stawiania pomników i wmurowywania tablic pamiątkowych poświęconych zasłużonym Polakom. Znacząca dla przyszłości była też akcja gromadzenia informacji o zabytkach. Maria Wojciechowska oceniała (1952), że „w pierwszych dziesięcioleciach istnienia Towarzystwa dominowały nauki humanistyczne, a w końcu XIX stulecia i z początku XX nauki przyrodnicze, techniczne i lekarskie”.

Wielkim dziełem Towarzystwa było powołanie Uniwersytetu Poznańskiego – po latach zabiegów, dopiero po odzyskaniu niepodległości. Dokonano wtedy koniecznej reformy Towarzystwa, prowadzącej w kierunku akademizacji. Towarzystwo przekazało część agend instytucjom samorządowym i państwowym. Biblioteka Towarzystwa trafiła pod zarząd Biblioteki Uniwersyteckiej, a zbiory archeologiczne i przyrodnicze weszły jako depozyt do Muzeum Wielkopolskiego, podobnie gabinet pamiątek historycznych i część galerii obrazów. W nowym statucie z 4 lipca 1921 wprowadzono nazwę Poznańskie Towarzystwo Przyjaciół Nauk. Zniesiono kategorię „członków dobrodziejów” oraz „członków−korespondentów”. Odwołując się do wzoru Komisji Ortograficznej Poznańskiej Towarzystwa, działającej w latach 1870−78, powołano na stałe strukturę komisyjną. Wchodziły do komisji tylko osoby „pracujące naukowo”, tam też ulokowano prace wydawnicze. Komisje delegowały swego reprezentanta do zarządu PTPN, ich struktura powiązana była z układem fakultetów uniwersyteckich. W roku 1924 członków zwyczajnych było 574, z tego 117 działało w komisjach. Struktura wydziałowa stopniowo wygasała – w latach 1927−39 funkcjonowały tylko dość liczebne wydziały: Lekarski oraz Teologiczny. W efekcie tych zmian, jak wyjaśnia Wojciechowska: „Przetwarzając się w jakby przyboczną instytucję Uniwersytetu, zacieśniając działalność prawie wyłącznie do współpracy z zakładami uniwersyteckimi, a pozostawiając członków – (autochtonów) niezwiązanych z Uniwersytetem na ślepym torze, Towarzystwo pracowało wprawdzie pożytecznie i wydajnie, ale straciło kontakt z miejscowym społeczeństwem”.

Trwale znacząca dla nauki działalność badawcza świadczona była na forum Towarzystwa społecznie. Koszty działalności wydawniczej rosły jednak na tyle, że konieczne było wsparcie finansowe. PTPN korzystało z subwencji MWRiOP, a następnie ze środków Funduszu Kultury Narodowej. Znaczące były też dotacje samorządowe. Kwoty pozyskiwane ze składek członków (po 10 zł od 1925) były niewielkie. Artykuły prezentujące wyniki badań ukazywały się w wydawanych przez komisje „Pracach”. Ostatni „Rocznik” (50) wydano w 1928 roku, prezentując historię Towarzystwa.

Powojenna odbudowa doprowadziła do akademizacji Towarzystwa, planowanej jeszcze przed wojną. Przy okazji jubileuszowych obchodów (1947), w nowym statucie utrzymano nazwę PTPN, ale całkowicie odnowiono skład i strukturę organizacyjną. W nowych wydziałach: Filologiczno−Przyrodniczym oraz Lekarskim wprowadzono numerus clausus. Robocze zadania przypisano komisjom i komitetom, których skład nie był limitowany. Gdy władze komunistyczne przystąpiły do „ofensywy ideologicznej”, warunki działania PTPN uległy znaczącemu pogorszeniu, co Maria Wojciechowska nazwała „metodą powolnego więdnięcia”. Zablokowano prace badawcze i wydawnicze, kierując wysiłki Towarzystwa ku popularyzacji nauki. Środkiem nacisku były finanse i cenzura. Taką politykę wobec towarzystw naukowych realizowało Biuro Towarzystw Naukowych PAN.