Marcin Skrzypski, asystent w Klinice Onkologii i Radioterapii Akademii Medycznej w Gdańsku, otrzymał w USA Merit Award – prestiżową nagrodę przyznaną przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (American Society of Clinical Oncology) za odkrywcze walory naukowe pracy badawczej. Młody polski lekarz wraz z zespołem naukowców wykrył trzy nowe geny, które mają istotne znaczenie w terapii pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Gwoli ścisłości: Merit Award przyznano również dr Renacie Duchnowskiej z Kliniki Onkologii Instytutu Wojskowego w Warszawie. Jej rewelacyjne wyniki badań związane są z wykrytymi genami, mającymi decydujący wpływ na leczenie nowotworu piersi u kobiet.

Uroczystość wręczenia nagród odbyła się w czerwcu br. w Chicago na kongresie ASCO, w którym uczestniczyły tysiące onkologów z całego świata. Merit Award (Method to Extend Research in Time) jest nagrodą specyficzną, przyznawaną za wybitne osiągnięcia naukowe o szczególnym znaczeniu. Po raz pierwszy nagrodę tę przyznano Polakom. Laureaci otrzymują po 1500 dolarów, co wystarcza na pokrycie kosztów uczestnictwa w ASCO, uważanym za najważniejsze zgromadzenie naukowe specjalistów onkologii na świecie.

Połowa z większą szansą

Laureata amerykańskiej nagrody spotykam na Oddziale C w Klinice Onkologii i Radioterapii AM w Gdańsku, gdzie pracuje. Jest wczesne popołudnie. Na korytarzu mijam personel w bieli i nielicznych chorych, których twarze naznaczone są cierpieniem. Doktora Skrzypskiego zastaję w dyżurce lekarskiej. Pracuje przy komputerze. Ma chłopięcą twarz i jasne, pogodne oczy. Chociaż ukończył 30 lat, wygląda dużo młodziej.

Przyznaje, że nagroda była dla niego ogromnym zaskoczeniem. Z miejsca uściśla: mówi, że zespołowi, który był nieformalną, interdyscyplinarną grupą pracowników AM, o nazwie SKRZY−TOP (składającą się z torakochirurgów, onkologów, pulmonologów i patologów), przewodniczył szef kliniki prof. Jacek Jassem. Wspomniany zespół realizuje różne projekty badawcze, w tym projekt Marcina Skrzypskiego, będący tematem jego pracy doktorskiej, który brzmi Molekularne czynniki prognostyczne w niedrobnokomórkowym raku płuca. Natomiast trzy geny, które – jak ustalono – mają istotny wpływ na tworzenie się przerzutów, dotyczą płaskonabłonkowego raka płuca (częstej odmiany raka niedrobnokomórkowego).

– Badaliśmy geny na poziomie transkrypcji, tj. liczbę kopii RMNA („tłumacz” DNA na białko). Dokonywaliśmy badania ilościową metodą RTPCR, powszechnie stosowaną w laboratoriach naukowych – tłumaczy badacz.

U połowy pacjentów, którym usuwa się chirurgicznie raka płuca, obserwuje się wznowę choroby w postaci przerzutów odległych. Innymi słowy, u chorego pojawiają się przerzuty komórek nowotworowych w mózgu, wątrobie i kościach. Kliniczne metody nie pozwalają określić, u których pacjentów, będących już po operacji, wystąpią przerzuty. W związku z tym poszukuje się molekularnych czynników prognostycznych. Standardowe leczenie przeciwnowotworowe, pooperacyjne (po upływie czterech tygodni od zabiegu) obejmuje uzupełniającą chemioterapię, co poprawia wyniki.

Operacyjne usunięcie guza jest konieczne. – Po operacji guza już nie ma i – zdawałoby się – powinniśmy być szczęśliwi – powiada doktor. – Jednak u połowy pacjentów w ciągu kilku tygodni dochodzi do rozwoju przerzutów w organach odległych. Pozostaje więc pytanie, który guz miał agresywny przebieg i tendencję do rozsiewu? Nasze badania potwierdzają, że zależy to od charakterystyki molekularnej danego guza – podkreśla dr Skrzypski.

Procedura badawcza

Badano 30 genów potencjalnie związanych z agresywnym przebiegiem nowotworu. Procedura badawcza jest – rzec by można – rutynowa. Test (odczynniki) opracowuje firma biotechnologiczna, która je sprzedaje. Zespołowi AM w Gdańsku udało się ustalić, że trzy geny są odpowiedzialne za szybki rozwój przerzutów w organach odległych.

– Byliśmy niezwykle przejęci, kiedy okazało się, że istnieje specyficzna konfiguracja ekspresji tylko trzech genów, mająca związek z agresywnym przebiegiem choroby – stwierdza laureat Merit Award. – Na podstawie wykrytego przez nas testu jesteśmy w stanie określić z dużym prawdopodobieństwem, u którego z chorych wystąpią przerzuty odległe, a u którego nie wystąpi rozsiew choroby.

Nie było łatwo dojść do powyższego odkrycia. Istnieją jeszcze inne metody przesiewowe, które analizują dziesiątki ekspresji genów (mikromacierzy). Istnieją setki, a nawet tysiące genów, które mogą mieć jakiś związek z procesem tworzenia przerzutów odległych i agresywnym przebiegiem choroby. Część z nich jest znana, a część nie. I często się wydaje, że ta ostatnia grupa nie powinna mieć nic wspólnego z nowotworzeniem. Ale może być jednak i tak, że właśnie ta ostatnia grupa genów ma związek z procesem rozwoju komórek nowotworowych, a badacz tego jeszcze nie wie. Proces badań genetycznych jest więc niezwykle żmudny, skomplikowany i złożony. Stanowi jednak furtkę, której trzeba poszukiwać z benedyktyńską wręcz cierpliwością.

– Naszym zadaniem było wyłowienie z ogromnej masy genów tych, które mogą mieć związek z przerzutami odległymi – mówi dr Skrzypski. Jedną z nieodzownych metod było „przesiewanie” publikacji naukowych. Trzeba było przeanalizować setki tekstów, głównie amerykańskich, europejskich i japońskich. Trwało to rok. Analiza publikacji doprowadziła do wyselekcjonowania trzydziestu genów (liczba ta związana była również z ograniczoną kwotą, przeznaczoną na badania naukowe) i stała się zaczynem badań laboratoryjnych, do których włączył się cały interdyscyplinarny zespół, według własnej metodologii. Z trzydziestu genów wyłoniono – jak już wiemy – trzy, które dały odpowiedź na intrygujące pytanie, pozwalające odpowiednio modyfikować procesy terapii chorych z rakiem płuca.

przydatna Analiza

Badania zakończone zostały w ubiegłym roku. Ich efektem była praca opublikowana w „Clinical Cancer Research”. Dr Skrzypski jest pierwszym jej autorem. Wśród współautorów są m.in.: promotor jego pracy doktorskiej prof. Ewa Jassem i prof. Jacek Jassem, szef Kliniki Onkologii i Radioterapii AM i zarazem kierownik zespołu naukowo−badawczego. Wśród współautorów widnieją też nazwiska naukowców hiszpańskich.

Laureat Merit Award uczył się bowiem na przełomie lat 2006−07 metody badawczej związanej z analizą genów w Katalońskim Instytucie Onkologii w Barcelonie pod kierunkiem prof. Raphaela Rosella. Tam też zostały przeprowadzone kluczowe badania laboratoryjne. Zasadniczy eksperyment badawczy zajął niespełna trzy miesiące. Badaniami objęto sześćdziesięciu sześciu chorych, specjalnie wyselekcjonowanych. Połowa z nich nie miała przerzutów, natomiast w pozostałej grupie byli chorzy z przerzutami odległymi.

– Porównaliśmy geny u pacjentów obu grup – opowiada dr Skrzypski. – Okazało się, że kombinacja trzech genów u chorych obu grup była różna. Kolejnym etapem było objęcie badaniami większej grupy pacjentów.

Na ostatnim światowym kongresie onkologów w Chicago dr Skrzypski zaprezentował wyniki badań genetycznych przeprowadzonych na 142 chorych. Potwierdzenie pierwotnego odkrycia na większej liczbie chorych pozwoliło dokonać śmiałego uogólnienia, stwierdzającego, że istnieją trzy geny, które mają związek z powstawaniem odległych przerzutów u chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca.

Racjonalna terapia

Motywacją do badań i poszukiwania molekularnych testów rokowniczych nie było wyłącznie to, by się dowiedzieć, u których pacjentów choroba będzie się rozwijać zgodnie z przewidywaniami. – Test genetyczny ma być podstawą do kwalifikowania chorych do chemioterapii, która jest kosztownym leczeniem uzupełniającym – wyjaśnia uczony. – Test pozwala stosować chemioterapię racjonalnie. Zgodnie z naszym założeniem chemioterapię powinni otrzymywać tylko ci chorzy, którzy mają wysokie ryzyko wystąpienia przerzutów rozległych. Natomiast chorzy, którzy posiadają niskie ryzyko wystąpienia przerzutów rozległych nie będą otrzymywać chemioterapii, która jest leczeniem toksycznym, źle znoszonym przez chorych, a – co nie mniej istotne – jest także leczeniem kosztownym. Prawdopodobieństwo wskazujące na to, że nie dojdzie do przerzutów u pacjentów z minimalnym ryzykiem, jest pewniejsze niż rzut monetą – zapewnia nasz rozmówca.

Test będzie wspomagał decyzję chorego. A jest ona wspierana przez opinię lekarza. Zarówno chory, jak i lekarz będą znali wyniki testu.

– W onkologii nadchodzi era zindywidualizowanego podejścia do pacjenta – zaznacza dr Skrzypski. – W przyszłości będzie coraz więcej molekularnych testów rokowniczych i predykcyjnych. Te ostatnie powiedzą, jakie leczenie trzeba będzie zastosować. W onkologii pojawia się coraz więcej terapii celowanych, które będą skuteczne tylko u pewnej liczby chorych, z określoną charakterystyką guza. Leczenie przeciwnowotworowe jest drogie i dlatego musi być dostosowane do potrzeb konkretnego pacjenta.

Prawda wdrożeniowa

Okazuje się, że droga od cennego odkrycia do wdrożenia go w praktyce wciąż jest dosyć długa. Według dr. Skrzypskiego upłyną przynajmniej cztery lata, nim uda się wykorzystać w praktyce wyniki badań molekularnych zespołu gdańskiej AM. – Test musi przejść ekstensywną walidację na znacznie większej grupie chorych – uzasadnia.

Niestety, ośrodki onkologiczne w Polsce nie prowadzą analiz nowotworów płuca. Wyjątek stanowi klinika Akademii Medycznej w Białymstoku, współpracująca z gdańską AM. – Jest to ogromna strata – powiada asystent z gdańskiej kliniki onkologicznej. Statystyki są bowiem przerażające. W Polsce rocznie rozpoznaje się prawie 20 tys. nowych zachorowań na raka płuca, występujących u palaczy (choroba sporadycznie atakuje osoby, które nie palą). Pośród chorych coraz częściej pojawiają się osoby między 30. a 40. rokiem życia. Na oddziały onkologiczne trafia coraz więcej kobiet, a u nich przebieg choroby bywa gorszy niż u mężczyzn.

Tymczasem trudno pozyskać do współpracy krajowe ośrodki onkologiczne. A chodzi tylko o gromadzenie mrożonych wycinków tkanki guza nowotworowego, które można pobrać w trakcie operacji. Potrzeba jedynie zamrażarki i zbiornika z ciekłym azotem. A zatem niewiele.

Do współpracy garną się natomiast ośrodki za granicą, np. w Barcelonie, Amsterdamie, Heidelbergu. Dobrze się składa, że pomoc zaoferował prof. Witold Rzyman, kierownik Kliniki Chirurgii Klatki Piersiowej gdańskiej AM, który ma kontakty z ośrodkami terapeutycznymi w krajach skandynawskich. Jest więc nadzieja, że powiodą się badania na większej grupie chorych.

Ostatnim etapem będzie badanie kliniczne, polegające na obserwacji przebiegu choroby u przypadkowo wybranych pacjentów. Potwierdzenie tezy o istotnej roli trzech genów, zidentyfikowanych przez Polaków, upoważni do mówienia o autentycznym odkryciu o dużych walorach diagnostyczno−terapeutycznych.

Ale tajemnicą nie jest, że podobne badania prowadzą inne ośrodki w świecie. – Obecnie nie liczy się już, kto był pierwszy. Istotna jest współpraca – przekonuje asystent z gdańskiej kliniki.

Rzeczywistość jest na razie szara. – Opieramy się na klinicznych czynnikach diagnostycznych, które są niestety niedoskonałe – przyznaje dr Skrzypski. – One kwalifikują chorych do leczenia operacyjnego lub nieoperacyjnego. O wyborze decyduje wielkość guza. Guz mniejszy, czyli rak mniej zaawansowany, daje większe szanse choremu. Takie są rokowania i kryteria. A – jak wiadomo – u połowy pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym wystąpią rozległe przerzuty. Po operacji chorzy są monitorowani. Samo życie pokazuje, u kogo dojdzie do rozsiewu choroby.

Miejsce dla marzeń

Każdy ośrodek onkologiczny chciałby zatrudniać u siebie młodego, utalentowanego asystenta. A on sam powiada, że nie kuszą go żadne propozycje pracy za granicą, ponieważ dobrze czuje się w Polsce. Dwukrotnie przebywał w Princess Margaret Hospital w Toronto (po raz pierwszy gościł tam w związku ze stypendium przyznanym przez ASCO) – jednym z najlepszych ośrodków onkologicznych na świecie. – Nie mam powodów do narzekań – mówi. – Pracuję w świetnym zespole. Posiadamy dobre finansowanie, a ono uzależnione jest od uzyskiwania dobrych wyników.

Perspektywy są ciekawe. Laureat amerykańskiej nagrody rozpoczyna specjalizację z radioterapii. Tegorocznej jesieni lub zimy planuje obronić rozprawę doktorską. – Jeżeli mój szef zauważa, że ktoś ma autentyczne zacięcie naukowe, umożliwia prowadzenie badań – podkreśla. – Mam zgodę na poświęcanie dwóch miesięcy w roku wyłącznie na działalność naukowo−badawczą. I to mnie satysfakcjonuje.

Praca nad uzyskaniem specjalizacji z radioterapii potrwać może 5 lat. Jest to fascynująca metoda leczenia. Nie ma skalpela, nie ma krwawych zabiegów. – Radioterapia ma spory walor intelektualny – uzasadnia dr Skrzypski. – Podawanie promieniowania w obrębie guza wymaga precyzji. Nowoczesne techniki radioterapii umożliwiają takie modelowanie wiązki, która trafia tylko w sam guz, a omija tkankę zdrową. Metoda IRMT (intensity modulated radiotherapy), czyli odpowiednio modulowana radioterapia, doskonale zdaje egzamin w leczeniu nowotworów trudno dostępnych, umiejscowionych np. w głowie lub szyi. Tradycyjne metody nie gwarantują w takich przypadkach oszczędzającego leczenia. Metoda IRMT pozwala na leczenie łagodne i zarazem skuteczne.

Bardzo przydatna w radioterapii jest metoda konformalna, a więc taka, w której promienie pochodzą z kilku kierunków i krzyżują się, co prowadzi do kumulacji dawki w jednym obszarze. Metod i narzędzi radioterapii stale przybywa. Wzrasta też nadzieja na skuteczniejsze leczenie chorych. Niemały powód do radości mają więc uczniowie Hipokratesa.