Marceli Handelsman urodził się 8 lipca 1882 w Warszawie w spolonizowanej rodzinie żydowskiej. Ojciec, Julian, był doktorem medycyny. Bracia Marcelego także działali na rzecz nauki i kultury polskiej: Józef został profesorem psychiatrii UW i AM w Warszawie, Bolesław był architektem, zaprojektował budynki kliniki chorób dziecięcych UW, zginął w czasie powstania warszawskiego.

W 1900 Handelsman podjął studia prawnicze w Cesarskim Uniwersytecie Warszawskim (1900−04). Uzyskał stopień kandydata praw. Jeszcze w tym samym roku rozpoczął aplikację w kancelarii adwokackiej swego wuja Marka Kuratowa. Marzył jednak o karierze naukowej, o możliwości studiowania historii. Wbrew oczekiwaniom rodziny, porzucił pracę i wyjechał do Berlina, by tam uczęszczać na wykłady wybitnych uczonych: M. Tangla, K. Breysiga czy A. Brücknera.

Rok 1905 był początkiem działalności politycznej Handelsmana. Pod pseudonimem Maciej Romański redagował i publikował w „Gazecie Chłopskiej”, wydawanej przez PPS. Częste interwencje policji niemieckiej zmusiły go do wyjazdu do Paryża (1906). Dwa lata później udał się do Zurychu i tam uzyskał stopień doktora filozofii (1908). Po powrocie do Paryża nadal uczestniczył w zajęciach uniwersyteckich, słuchał wykładów G. Monoda, A. Luchaire’a i E. Denisa. Zakres jego badań się poszerzył. Oprócz rozpraw dotyczących historii prawa polskiego w średniowieczu (m.in. Prawo karne w Statutach Kazimierza Wielkiego, 1909), Handelsman zainteresował się historią nowożytną i losami stosunków polsko−francuskich (m.in. Napoleon et la Pologne, 1909).

W 1912 wrócił do Warszawy. Był kierownikiem Gabinetu Nauk Historycznych TNW (1912−39), kierował też Biblioteką Centralną TNW (1914−39). Z chwilą rozpoczęcia na nowo działalności przez UW, Handelsman został kierownikiem Katedry Historii Nowożytnej (1915−18). W uznaniu jego naukowego dorobku w 1919 r. Komisja Kwalifikacyjna UW wystąpiła z wnioskiem o nadanie mu tytułu profesora zwyczajnego historii powszechnej. W latach 1927−34 (z roczną przerwą) był dziekanem Wydziału Humanistycznego. We wspomnieniach jego uczniowie i znajomi podkreślali przede wszystkim wielką energię i sumienność, z jaką uczony podchodził do podjętych zadań.

Pomimo agorafobii, był jednym z nielicznych profesorów, którzy brali udział w wojnie bolszewickiej. Po jej zakończeniu wrócił na uczelnię, a co więcej – został wydawcą i redaktorem naczelnym „Rozpraw Historycznych” (1927−34). Z jego inicjatywy powstało Towarzystwo Badań Zagadnień Międzynarodowych, któremu przewodniczył. Dzięki jego zaangażowaniu, w 1925 doszło do połączenia dwóch wielkich towarzystw: Polskiego Towarzystwa Historycznego we Lwowie i Towarzystwa Miłośników Historii w Warszawie. W 1933 zorganizował w Warszawie VII Międzynarodowy Kongres Nauk Historycznych.

Dla wielu historyków Handelsman to autor Historyki, która traktowana była jak akademicki podręcznik metodologiczny. Wbrew atakom na Askenazego za tworzenie hagiograficznej wizji historii Polski, Handelsman nie był wolny od odczytywania narodowych dziejów jako działania wielkich indywidualności. Wystawił piękny pomnik Adamowi ks. Czartoryskiemu, tworząc o nim czterotomowe dzieło. Przywódca Hotelu Lambert, jak i sama organizacja, przez długie lata były przedmiotem jego badań, a wyniki pracy historyk przedstawił w wielu artykułach i rozprawach. Żmudna praca nad bibliografią tamtych czasów i dziejów stosunków polsko−francuskich, stała się podstawą badań podjętych przez kolejne pokolenia uczonych.

Handelsman nie czuł się związany z kulturą i religią żydowską. Choć jego rodzina była wyznania katolickiego, uczony traktował religię swobodnie. Lata trzydzieste oznaczały ogromne zmiany w życiu narodów. Dotknęły też Handelsmana. Kiedy August Zaleski przestał być ministrem spraw zagranicznych, historyk stracił pozycję doradcy wśród polityków i musiał zamknąć wydawanie „Przeglądu Politycznego”. W 1934 został zaatakowany na dziedzińcu uniwersytetu przez bojówkarzy z SN ONR i Falangi. Dla Handelsmana to był olbrzymi cios. Uwielbiał marszałka Piłsudskiego, lecz nie mógł zaakceptować polityki J. Becka.

W czasie wojny ukrywał się jako Maciej Targoński w Podkowie Leśnej i Milanówku. Tu prowadził zajęcia dla studentów, pisał referaty polityczne i prasowe dla BiP AK. Stał się bardzo wierzącym katolikiem. W lipcu 1944, zadenuncjowany prawdopodobnie przez NSZ (dziś historycy przypuszczają, że była to inna organizacja), został aresztowany wraz z H. Krahelską przez radomskie gestapo. Został osadzony w więzieniu w Radomiu, a następnie wysłany do Gross−Rosen i Dora−Nordhausen. W wyniku choroby zmarł najprawdopodobniej 20 marca 1945, w przeddzień wyzwolenia obozu.